Uniparentálna dizómia ako príčina hypofosfatázie

Hypophosphatasia due to uniparental disomy.

Hancarova M, Krepelova A, Puchmajerova A, Soucek O, Prchalova D, Sumnik Z, Sedlacek Z. Bone. 2015 Dec;81:765–6. doi: 10.1016/j.bone.2015.04.041. Epub 2015 May 1. IF: 3.973

Mgr. Miroslava Hančárová, Ph.D.

Publikaci – letter to the editors – představuje první autorka Mgr. Miroslava Hančárová, Ph.D., z Ústavu biologie a lékařské genetiky 2. LF UK a FN Motol.

Microarray metódy sú v dnešnej dobe už neodmysliteľnou zložkou ako výskumu, tak aj rutinnej diagnostiky. Prispievajú k identifikácií mnohých nových variant v počte kópií (CNV) v ľudskom genóme a vedú k zachyteniu zriedkavých mikrodelečných či mikroduplikačných syndrómov. Oproti klasickým metódam array CGH majú SNP array naviac výhodu v možnosti genotypovania. To môže objasniť napríklad rodičovský pôvod CNV vzniknutých de novo alebo nájsť regióny so zvýšenou homozygozitou, ktoré môžu byť spôsobené príbuznosťou rodičov či uniparentálnou dizómiou.

V tejto publikácii sme v spolupráci s Pediatrickou klinikou 2. LF UK popisovali pacienta s prenatálnym podozrením na skeletálnu dyspláziu kvôli skráteniu končatín viditeľnému na ultrazvukovom vyšetrení počas tretieho trimestra. Po mierne predčasnom pôrode (37. týždeň tehotenstva) pacient vykazoval typické znaky pre perinatálnu hypofosfatáziu, ako sú skrátenie končatín, zmäknutie lebkových kostí, dušnosť, hypotónia, výrazná celková hypomineralizácia kostí, nemerateľne nízka hladina tkanivovo nešpecifickej alkalickej fosfatázy či hyperkalcémia. Diagnóza autozomálne recesívnej perinatálnej hypofosfatázie bola potvrdená identifikáciou homozygotnej patogénnej mutácie v géne ALPL (NM_000478.4:c.1471G>A, p.G491R) Sangerovým sekvenovaním. Pacient tak mohol byť už v troch mesiacoch zaradený do klinickej štúdie substitučnej enzýmovej terapie, na ktorú reagoval s veľmi dobrou odpoveďou. Pri vyšetrovaní dedičnosti v rodine bola rovnaká mutácia ako u pacienta zistená v heterozygotnom stave u matky. U otca, prekvapivo, žiadna mutácia v géne ALPL sekvenovaním nájdená nebola. Paternálne zdedená delécia ALPL nebola pravdepodobná, lebo otec bol heterozygótom pre častý SNP nachádzajúci sa v géne v tesnej blízkosti mutácie. Otcovstvo bolo potvrdené metódou QFPCR. Kvôli tejto diskrepancii bola prevedená SNP array (Human CytoSNP-12 BeadChip, Illumina, 300K). Bola odhalená kombinácia uniparentálnej izodizómie a heterodizómie zasahujúca celý maternálny chromozóm 1, pričom gén ALPL sa nachádzal v 35 Mb dlhom segmente uniparentálnej izodizómie. Napriek tomu, že v literatúre už boli popísané prípady autozomálne recesívnych ochorení spôsobených uniparentálnou dizómiu v rodinách s iba jedným rodičom s mutáciou, je tento mechanizmus podmieňujúci ochorenie veľmi vzácny.

Naša kazuistika dokladá nutnosť vyšetrenia obidvoch rodičov k odhaleniu či vysvetleniu možných nezrovnalostí mendelovskej dedičnosti, a predovšetkým k správnemu stanoveniu rizika opakovania choroby v rodine.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25937451

Vytvořeno: 31. 8. 2016 / Upraveno: 31. 1. 2019 / Mgr. Ing. Tereza Kůstková