Rekombinace zprostředkovaná RAG geny je hlavním spouštěčem onkogenních přestaveb u ETV6/RUNX1 akutní lymfoblastické leukémie

Akutní lymfoblastická leukémie (ALL) je nejčastějším nádorovým onemocněním u dětí. Jedná se o heterogenní onemocnění, u kterého byla popsána celá řada rekurentních genetických aberací. Mezi nejvýznamnější aberace spojené s dobrou prognózou patří translokace, při které vzniká fúzní gen ETV6/RUNX1 (neboli TEL/AML1). Tento gen, který se vyskytuje u 25 % případů dětské ALL, vzniká už během nitroděložního vývoje, k rozvinutí leukémie ale dochází až v důsledku pozdějších mutací. Pomocí exomového sekvenování a celogenomového sekvenování  s nižším pokrytím se autoři studie pokusili charakterizovat sekundární události spojené s leukemickou transformací genu ETV6/RUNX1. Jako dominantní mutační proces se jeví delece zprostředkované RAG geny. Sledování jednotlivých buněk (single-cell) ukázalo, že tento mechanismus je aktivní po celou dobu klonální evoluce ALL. Byly identifikovány geny ATF7IP a MGA jako dva nové tumor-supresorové geny u ALL. Celý tento mutační proces transformuje ETV6/RUNX1 pozitivní lymfoblasty z preleukemických na leukemické, přičemž se zaměřuje na promotory, enhancery a první exony genů, které za normálních okolností regulují diferenciaci B-lymfocytů. Na otázky odpovídá doc. MUDr. Jan Zuna, Ph.D., z Kliniky dětské hematologie a onkologie.

Jak jste se na studii podílel, resp. podílelo vaše pracoviště?

Od roku 2001, kdy jsem pracoval v londýnském Institute of Cancer Research  v laboratořích profesora Greavese (jednoho ze senior autorů této práce), udržujeme stále blízký pracovní kontakt. Jedná se v oboru etiologie a původu dětských leukémií o jednu z nejprestižnějších laboratoří na světě, ne-li vůbec tu nejprestižnější, ale nemá standardní přístup ke klinickým vzorkům. Takže když před pár lety spouštěli projekt celogenomového sekvenování ALL, obrátili se na nás, jestli bychom měli zájem o spolupráci a poskytnutí materiálu od určité skupiny našich pacientů. Náš podíl na práci je tedy především v primární genetické diagnostice a zajištění vhodných vzorků a dat s nimi souvisejících a pak v korekci rukopisu, při vlastním sekvenování ani analýze sekvenačních dat jsme tady nepřispěli.

Můžete stručně popsat mutační proces, zprostředkovaný RAG geny a mechanismus jejich působení na gen ETV6/RUNX1?

Na základě této práce je možno potvrdit a upřesnit představu o tom, co probíhá v původně preleukemické buňce s ETV6/RUNX1 fúzí při její postupné přeměně v buňku plně leukemickou. Samotná fúze ETV6/RUNX1 jako původní, primární aberace, zpomalí proces diferenciace nezralé B-lymfoidní buňky a do určité míry ji zabrzdí v časném diferenciačním stádiu. Zpomalení vyzrávání a zvýšená aktivita RAG systému pak vedou k vysokému počtu delecí a genových přestaveb, které přispívají k procesu leukemogeneze. Jak významně se tímto mechanismem liší ETV6/RUNX1 ALL od jiných podtypů, bude jasné, až bude k dispozici více celogenomových dat i z dalších studií.

Napomohou výsledky studie spíše k hlubšímu pochopení procesů, vedoucích ke vzniku ALL, anebo mohou mít přímý dopad např. i na včasné rozpoznání choroby ještě před jejím úplným vypuknutím, případně na léčbu? Pokud ano – jak konkrétně?

K hlubšímu pochopení procesů leukemogeneze tato studie jistě přispívá, ukazuje nám, jaké má proces přechodu k plně leukemické buňce zákonitosti, jak je komplexní, ale jak přitom zůstává velmi variabilní. Přímý klinický dopad já osobně v této studii nevidím, s lepší diagnostikou ani terapií nám tyto znalosti asi nepomohou – tedy ne v této chvíli. Ale přesto je potřeba tyto znalosti dál získávat a prohlubovat, protože čím víc o leukémiích budeme vědět, tím větší je šance, že nějaké nové léčebné možnosti objevíme nebo že tomuto onemocnění jednou budeme schopni třeba i předcházet.

http://www.nature.com/ng/journal/v46/n2/full/ng.2874.html