Delece genu ERG je spojena s expresí antigenu CD2 a oslabuje nepříznivý vliv delece genu IKZF1 u dětské akutní lymfoblastické leukémie

Akutní lymfoblastické leukémie (ALL) jsou heterogenní skupinou onemocnění a jsou vyvolány různými genetickými aberacemi. Jednotlivé podtypy ALL odlišně reagují na léčbu a jsou spojeny s různou mírou rizika selhání léčby. Snahou současné diagnostiky je určit co nejspolehlivěji rizikovost a prognózu ALL a na základě její znalosti aplikovat co nejvhodnější léčbu tak, aby děti se špatnou prognózou byly léčeny dostatečně intenzivně, a aby naopak děti s dobrou prognózou byly co nejvíce uchráněny pozdních nežádoucích účinků terapie. Pro zpřesnění odhadu rizikovosti se hledají nové prognostické faktory, v neposlední řadě mezi novými genetickými aberacemi, které byly objeveny díky zavedení moderních celogenomových vyšetřovacích metod. Na otázky odpovídá MUDr. Markéta Kubričanová Žaliová, Ph.D., z Kliniky dětské hematologie a onkologie, první autorka článku.

Vaše práce se zabývá podrobnou analýzou jedné z těchto nedávno objevených aberací – intragenovou delecí genu ERG. Co se vám podařilo zjistit?

Zavedli jsme efektivní metodu na cílenou detekci delece genu ERG a vyšetřili přes 1300 dětských ALL na její přítomnost. Určili jsme tak velmi spolehlivě, s jakými podtypy ALL se tato aberace váže, a s jakými naopak vylučuje a jak jsou leukémie s touto aberací klinicky a biologicky charakterizovány. Zjistili jsme mimo jiné, že tyto delece se významně častěji vyskytují současně s jinou nedávno popsanou rekurentní aberací – s delecemi zasahujícími gen IKZF1.

Jaký je vzájemný vztah delecí genů ERG, resp. IKZF1?

Delece IKZF1 byla opakovaně popsána jako prognosticky nepříznivá a byly vedeny intenzívní diskuse o jejím zařazení do algoritmů rizikové stratifikace. Naše data ukázala, že současná přítomnost delece ERG tento prognosticky nepříznivý efekt ruší a pacienti s výskytem obou delecí – IKZF1 i ERG – mají prognózu dobrou a z případné intenzifikace léčby by nijak neprofitovali, a naopak by se u nich zvyšovalo riziko pozdních následků. I díky naší práci se nyní na celou tuto podskupinu ALL pohlíží jinak a je zřejmé, že pro případné zařazení do algoritmu rizikové stratifikace je nutné pacienty s delecí IKZF1 dále přesněji charakterizovat.

Čím lze „pozitivní“ efekt delece ERG na prognózu pacientů se současnou delecí genu IKZF1 vysvětlit?

Vysvětlení zatím nemáme. O fyziologické roli genu ERG v B-buněčné linii krvetvorby (z níž tyto leukémie pocházejí) se příliš neví a není jasné, zda a případně jakým způsobem dochází k jejímu ovlivnění následkem parciální delece jedné alely. Nemůžeme také vyloučit možnost, že delece genu ERG je pouze vedlejším genetickým znakem této podskupiny ALL, přičemž zásadním způsobem biologii leukémie neovlivňuje a není v přímé souvislosti s nižší agresivitou onemocnění, než jakou bychom očekávali v přítomnosti delece genu IKZF1. Podařilo se nám získat grant GAČR pro navazující projekt zabývající se právě možnými biologickými následky delece genu ERG, takže doufám, že za pár let budeme moci v Publikačním okénku odpovědět na tuto otázku konkrétněji.

Kolik podtypů ALL, resp. genetických aberací, které je způsobují, je v tuto chvíli popsáno? Jak rychle/s jakou frekvencí se daří objevovat nové asociace?

U ALL jsou popsány desítky rekurentních genetických aberací. Některé jsou známy již několik desetiletí, řada z nich však byla identifikována až během poslední necelé dekády díky celogenomovému profilování na tzv. SNP-array a sekvenováním nové generace. S postupem času se nejspíš budou objevovat už jen vzácnější aberace, k jejichž objevení je potřeba vyšetření velkých úzce předdefinovaných souborů ALL. Zdaleka ne u všech aberací je prokázán podíl na vzniku onemocnění (to ostatně zatím platí i pro delece genu ERG) a také zdaleka ne všechny aberace promlouvají do genetické klasifikace leukémií. O podtypu mluvíme převážně tehdy, když se určitá aberace pojí se specifickým biologickým a klinickým chováním, podtypů je tedy podstatně méně než aberací. U jednotlivých ALL se v naprosté většině vyskytuje více rekurentních aberací současně a některé z těch „nových“ (později popsaných) nám rozdělují již zavedené podskupiny ALL dále do menších biologicko-klinických jednotek. Třídění dětských ALL do co nejlépe definovaných a co nejhomogennějších skupin, u nichž bychom detailně znali biologický podklad a uměli vysvětlit klinické chování a prognózu (a tím pádem u nich mohli použít co nejadekvátnější léčbu), je trvalá výzva a do úvahy je třeba brát širokou škálu faktorů – a to nejen genetických. Často se setkáváme s otázkou, co pořád u těch leukémií zkoumáme. Ale ono pořád je (a ještě dlouho bude) co zkoumat.

http://www.nature.com/leu/journal/v28/n1/full/leu2013282a.html