Periferní gangréna u dětí s atypickým hemolyticko-uremickým syndromem

Atypický hemolyticko-uremický syndrom (aHUS) je život ohrožující onemocnění ze skupiny trombotických mikroangiopatií (charakterizuje je výskyt trombů v arteriolách a kapilárách spolu s neimunitní hemolytickou anémií, trombocytopenií a poškozenými erytrocyty-schistocyty v periferní krvi). Choroba vzniká obvykle poruchou regulace komplementu. Onemocnění, pokud není léčeno, má závažný průběh, špatnou prognózou a relabující charakter. Může dojít k postižení řady orgánů. Nejčastěji bývají zasaženy ledviny (s těžkým poškozením renální funkce, až renálním selháním), dále pak centrální nervový systém, srdce či gastrointestinální trakt.

Studie popisuje dva případy dětí se závažnými extrarenálními komplikacemi. U čtyřleté indické dívky se rozvinula gangréna na konečcích prstů dva dny poté, co u ní byl diagnostikován aHUS. Renální funkce se zhoršovaly i přes každodenní plasmaferézy. Pět dnů po přijetí u ní byla zahájena peritoneální dialýza z důvodu selhání ledvin. Gangréna na konečcích prstů levé ruky s jasným ohraničením přetrvávala i přes léčbu plasmou. O tři týdny později pacientka zemřela doma na komplikace spojené s dialýzou poté, co se nedostavila k dalšímu ošetření. U arabské dívky nastalo konečné stadium ledvinového onemocnění v důsledku aHUS čtyři měsíce po narození. Ve věku 9 měsíců u ní došlo k ischemickým změnám na konečcích prstů na obou rukách a na nohou a i přes intenzivní plazmaferézu a antitrombotickou léčbu se na některých rozvinula gangréna. Po podání léku eculizumab (jde o humanizovanou monoklonální protilátku blokující komplementární faktor C5) se rychle zlepšilo prokrvení všech prstů, na kterých nedošlo k  ireverzibilní nekróze. Tři gangrénou postižené prsty se podařilo zachránit se ztrátou pouhých posledních článků. Celkové projevy  aHUS ustoupily a později došlo i k částečnému obnovení funkce ledvin. Eculizumab se zdá být účinnou terapií pro zachování životaschopnosti tkání u těchto trombotických mikroangiopatií a měl by být v podobných případech zvažován jako léčba první volby. Na otázky odpovídá první autor článku, MUDr. Michal Malina, Ph.D., z Pediatrické kliniky.

Kolik pacientů ročně postihne v České republice aHUS a jaká je u tohoto onemocnění mortalita? Nasazuje se lék eculizumab i u nás? Pokud ano, kdy je indikován a došlo díky jeho používání k významnějšímu poklesu úmrtnosti?

Onemocnění aHUS je velmi vzácné a postihuje v ČR přibližně jednoho dětského pacienta za dva roky. Mnohem častější a známější  je toxinóza shiga-toxiny některých kmenů E. coli (např. O157), které působí stejné příznaky na podkladě poškození endotelií s většinou příznivějším průběhem bez relapsů. Mortalita atypického HUS byla donedávna velmi vysoká. Při první atace až 33 % a celkově v průběhu života až 50 %. Selhání ledvin nastává až v 75 % případů. S příchodem monoklonální protilátky eculizumab působící přímo na patofyziologický podklad onemocnění, tedy hyperaktivovaný komplement, se prognóza těchto pacientů dramaticky zlepšila. Až 99 % pacientů reaguje příznivě na léčbu a zachovají si normální renální funkce. Lék je dostupný v ČR a byly jím léčeny již 4 děti s velmi dobrým efektem a dlouhodobou remisí onemocnění. Limitující je cena preparátu přesahující částku12 milionů za rok léčby.

Jak jste se dostal k případům, které popisujete ve studii? Onemocnění aHUS je samo o sobě vzácné; jak často se u pacientů, které postihne, vyskytnou komplikace v podobě gangrény?

Pacientku jsem ošetřoval v rámci své stáže na dětské klinice v německém Heidelbergu, kde jsem zároveň pracoval na genetické a funkční analýze poruch komplementu u těchto pacientů. Extrarenální projevy se u pacientů objevují docela často. Komplement je hyperaktivován v celém organismu a až třetina pacientů se projeví exrarenálními příznaky.

Podle některých zdrojů je eculizumab vůbec nejdražší lék na světě. Jaká je cena jedné dávky/léčby a čím je tak vysoká cena tohoto přípravku způsobena? Setkal jste se jako lékař někdy s tím, že jste věděl o existenci léku, který by pacienta mohl zachránit, ale kvůli ceně ho nebylo možné podat?

Jedná se o velmi drahý preparát, který je navíc nutno podávat pacientům s aHUS dlouhodobě, pravděpodobně celoživotně, každých 14 dnů. Léčba stojí ročně přes 12 milionů. Vzhledem k velké vzácnosti onemocnění a opravdu velmi dobrému efektu léčby, která zabrání selhání ledvin s nutností např. i velmi finančně náročné celoživotní dialýzy či transplantační péče, je tato terapie u indikovaných případů zcela účelná. Pojišťovny v ČR nám zatím vždy vyšly vstříc. Prvenství nejvíce finančně náročné léčby bylo eculizumabu uzmuto enzymovými preparáty na léčbu některých metabolických chorob.

Jaké jsou příčiny aHUS? Dlouhodobě se zabýváte genovými mutacemi (konkrétně mutací v C3 genu), které aHUS také mohou způsobovat. Můžete stručně shrnout nejnovější poznatky v této oblasti a nastínit, kam bude směřovat další výzkum?

Příčinou většiny aHUS je porucha regulace komplementu. Zabýval jsem se nyní nejvíce určením funkční významnosti mutací v centrální složce komplementu C3, kde se potkávají všechny aktivační cesty komplementu. I u této pacientky jsme nalezli mutaci v C3, která je funkčně významná (článek o těchto funkčních konsekvencích je v recenzním řízení). Dalším krokem je určení, co spouští hyperaktivaci komplementu. K projevu nemoci je třeba mutace a pravděpodobně další zevní spouštěcí faktor. Díky projektu VIAL budeme mít, doufám, zázemí pro další výzkum v oblasti funkčních testů komplementu na úrovni interakce proteinů a endotelových buněk. Podrobnosti o aHUS jsou dostupné i v této mé přednášce - www.prezi.com/wwuvbppkuc8o/copy-of-swedisch-nephrology-days-trollhatten-2014/?utm_campaign=share&utm_medium=copy (zvuková stopa bude přidána v krátké době).

Odkaz na článek:

http://pediatrics.aappublications.org/content/131/1/e331.full.pdf