De novo mutace v genech GCK, HNF1A a HNF4A mohou být u diabetu MODY častější, než se doposud předpokládalo

Diabetes MODY se vyznačuje především časným nástupem a pozitivní rodinnou anamnézou s autozomálně dominantním typem dědičnosti. Nicméně, de novo mutace byly doposud hlášeny sporadicky. Cílem této studie bylo systematicky se vrátit k velkému souboru pacientů s MODY diabetem a stanovit minimální prevalenci de novo mutací v nejběžnějších MODY genech GCK, HNF1A a HNF4A.

Analýza 922 pacientů ze dvou národních MODY center (Slovensko a Česká republika) odhalila 150 probandů (16 %), v jejichž rodinné anamnéze nebylo naplněno kritérium dvou generací, u nichž se vyskytl diabetes, zbývající diagnostická kritéria pro MODY diabetes však splněna byla. Geny GCK, HNF1A a HNF4A byly analyzovány přímým sekvenováním. Mutace v genech GCK, HNF1A nebo HNF4A byly zjištěny u 58 ze 150 jedinců. Rodiče 28 probandů nemohli být podrobeni další analýze. U 19 probandů byla mutace zděděná od asymptomatického rodiče. U 11 probandů se objevila mutace de novo.

V analyzovaném souboru pacientů s MODY ze dvou národních center byly de novo mutace v genech GCK, HNF1A a HNF4A přítomny u 7,3 % pacientů ze 150 rodin bez historie diabetu, resp. u 1,2 % ze všech testovaných jedinců. Jedná se o největší soubor de novo mutací MODY k dnešnímu dni. Poznatky plynoucí ze studie poukazují na mnohem vyšší frekvenci de novo mutací, než se dříve předpokládalo. Proto lze genetické testování MODY zvážit i u pečlivě vybraných jedinců bez rodinné historie diabetu. Na otázky odpovídá RNDr. Petra Dušátková, Ph.D., z Pediatrické kliniky, první spoluautorka článku.

Co plyne z výsledků vaší studie pro pacienty?

Celosvětově je hlavním klinickým kritériem pro molekulárně genetické testování genů spojených s diabetem MODY pozitivní rodinná anamnéza diabetu, tzn. přítomnost diabetu minimálně u jednoho člena rodiny v každé generaci. Výsledky naší studie však ukázaly, že u nezanedbatelného množství pacientů vzniká kauzální mutace způsobující MODY de novo. Upozornili jsme tak na skutečnost, že i pacienti bez pozitivní rodinné anamnézy diabetu (ovšem splňující další klinická kritéria MODY) mohou mít tento typ diabetu a je tedy žádoucí je geneticky vyšetřovat.      

Jaký je vztah mezi genetickou diagnostikou, klinickými projevy nemoci a léčbou? Liší se nějak podle toho, o jakou mutaci a v jakých genech se jedná?

Dosud byly popsány mutace ve více než 10 různých genech, které způsobují diabetes MODY. Nejběžnější jsou ale mutace ve třech genech, které jsme vyšetřovali i v naší studii (GCK, HNF1A, HNF4A). Obecně lze říci, že konkrétní typ mutace na klinický projev nemá zásadní vliv, na rozdíl od genu, který je u pacienta poškozen. Mutace v genu GCK se projevuje stále mírně zvýšenou hladinou cukru v krvi na lačno od narození do stáří, která nevede k cévním komplikacím. Většinou je dostačující pouze dodržování zdravého životního stylu s omezením konzumace rychlých cukrů. Na druhou stranu poškození genů HNF1A a HNF4A je spojeno s progresivní formou diabetu, která klinicky připomíná diabetes 1. typu. Zvýšená hladina cukru je u těchto pacientů zachycena většinou v dětství nebo rané dospělosti a bez správné léčby může vézt k vážným cévním komplikacím. Jedním z nejdůležitějších objevů v oblasti MODY i celé farmakogenetiky bylo, že pacienti s HNF1A-MODY a HNF4A-MODY velice dobře reagují na podávání derivátů sulfonylurey, nemusí být tudíž zpravidla léčeni injekcemi inzulínu.

Na základě jakých kritérií provádíte u pacientů s diabetem genetické testování? Slouží primárně ke stanovení diagnózy MODY, anebo k následnému upřesnění, o jakou jeho formu se jedná?

Hlavním, i když ne absolutním kritériem pro genetické testování MODY zůstává přítomnost diabetu minimálně u jednoho člena rodiny v každé generaci, přičemž diabetes by měl být zachycen do 40 let věku. Dále mezi naše klinická kritéria patří pankreatické autoprotilátky v mezích normy a manifestace diabetu bez diabetické ketoacidózy. Další charakteristiky pacientů (např. výsledky orálního glukózového tolerančního testu) nám pak v laboratoři pomohou rozhodnout, který konkrétní gen vyšetřovat. Nálezem kauzální mutace tak vždy nejen stanovíme diagnózu MODY, ale i přesně určíme podtyp MODY, což má zásadní význam pro stanovení prognózy a doporučení léčby diabetu.

Jakým způsobem pracujete s rodinami pacientů s MODY? Analyzujete např. další generace pouze tehdy, pokud splňují klinická kritéria pro MODY, anebo automaticky, pokud je v rodině zátěž?

Vzorky pacientů s podezřením na diabetes MODY nám posílají lékaři z celé České republiky. Pokud nalezneme mutaci v některém z vyšetřovaných genů, analyzujeme všechny členy rodiny, kteří o to projeví zájem. Testování je hrazeno z našich grantů, je tedy pro rodiny zdarma. Další informace jsou na stránkách naší laboratoře www.lmg.cz.

Odkaz na článek v originále naleznete zde.