Valproic acid in the complex therapy of malignant tumors.

V březnovém čísle časopisu Current Drug Targets (IF: 4.187) vychází článek Ing. Jany Hřebačkové a MVDr. Jana Hraběty z pracovní skupiny prof. Eckschlagera z Kliniky dětské hematologie a onkologie. Shrnuje známé skutečnosti o kyselině valproové jako protinádorovém léčivu. Bylo prokázáno, že kyselina valproová působí jako inhibitor histondeacetyláz, moduluje buněčný cyklus, indukuje apoptózu nádorových buněk a inhibuje angiogenezi. Některé molekulární mechanismy, které se podílejí na protinádorovém účinku, jsou známé, avšak přesný komplexní mechanismus zatím popsat neumíme. Nejdůležitější se zdá být inhibice histondeacetyláz a následná hyperacetylace histonů. V preklinických studiích bylo prokázáno, že kyselina valproová užitá v kombinaci s některými cytostatiky – před nimi nebo současně s nimi – zvyšuje jejich protinádorový efekt. Nyní jsou prováděny klinické studie. Kyselina valproová se zdá být nadějnou součástí kombinované protinádorové léčby.
 
Zeptali jsme se autorů:
 
Jaká je historie kyseliny valproové jako léčiva?
Kyselinu valproovou (VPA) poprvé syntetizoval v roce 1882 Burton. Byla používána jako inertní rozpouštědlo organických látek až do chvíle, kdy Eymard v roce 1962 v podstatě náhodou objevil její antikonvulzivní účinky. Nedlouho poté byla registrována v USA a ve Francii jako antiepileptikum. V současné době se běžně používá kromě léčby epilepsie i v dalších indikacích jako je neuropatická bolest, bipolární poruchy, migréna a schizofrenie. Teprve v posledních letech bylo zjištěno, že VPA má i protinádorové účinky a v konkrétních případech vykazuje vyšší účinnost na nádorově transformované buňky než na buňky zdravé, potencuje protinádorové účinky některých cytostatik a tlumí angiogenezi.
 
V článku prezentujete také vlastní experimentální práci. Co jste dělali a jaké jste získali výsledky?
Jelikož se jedná o přehledový článek, prezentované výsledky slouží především k doplnění a lepšímu pochopení textu. Jedná se o výsledky z našich experimentů, kde poukazujeme na rozdíl v acetylaci histonů H3 a H4 v normoxii a v hypoxii (1 % O₂) po působení VPA. Za pozornost stojí také účinek na endoteliální buňky, které jsou vůči VPA značně rezistentní. VPA zde neindukuje apoptózu, ale již 1mM koncentrace in vitro tlumí tvorbu kapilár, tzn. angiogenezi bez významného vlivu na viabilitu endoteliálních buněk. Rovněž uvádíme schopnost VPA zvyšovat účinek cisplatiny na buňky neuroblastomových linií, a to i v případě, kdy mají experimentálně navozenou rezistenci k tomuto cytostatiku.
 
Kterých onemocnění se týkají zmiňované klinické studie?
U nádorů proběhlo a probíhá řada klinických studií s VPA, některé z nich v kombinaci s cytostatiky nebo s radioterapií. Většina studií probíhala u akutní myeloidní leukemie a myelodysplastického syndromu, další proběhly i u solidních nádorů – melanomu, karcinomu prostaty, anaplastického karcinomu štítné žlázy a mozkových nádorů u dětí.
 
Na fotografii zleva: prof. MUDr. Tomáš Eckschlager, Ing. Jana Hřebačková, MVDr. Jan Hraběta.
 
-az-