Steroid 17alpha-hydroxylase deficiency: functional characterization of four mutations (A174E, V178D, R440C, L465P) in the CYP17A1 gene.

Cílem této studie bylo zhodnotit funkční důsledky tří nových (A174E, V178D a L465P) a jedné dříve objevené (R440C) mutace genu CYP17A1 u tří pacientů s klinickým a biochemickým obrazem deficitu enzymu 17alfa-hydroxylázy. Deficit 17alfa-hydroxylázy je vzácnou formou kongenitální adrenální hyperplázie. Tento enzym katalyzuje dva typy reakcí: 17alfa-hydroxylázovou a 17,20-lyázovou. Důsledkem je komplexní porucha biosyntézy nadledvinových steroidů s deficitem kortizolu, androgenů i estrogenů. Nadledvina je v tomto případě schopna vyrábět pouze mineralokortikoidně aktivní prekurzory. U jedinců s karyotypem 46,XY dochází navíc k poruše maskulinizace zevního genitálu již in utero – při úplném enzymatickém bloku se rodí jako fenotypické dívky se slepě zakončenou pochvou a nesestouplými testes. U dvou pacientů s genotypem 46,XY a poruchou sexuálního vývoje, která byla odhalena v 5,5 a 8,8 letech, s velkým vzrůstem a hypertenzí byl sekvenací prokázán kombinovaně heterozygotní stav pro mutace v CYP17A1 (A174E/K388X; V178D/R440C). Třetí pacientka (46,XX) měla ve věku 15 let primární amenorrheu a hypertenzi. Byla homozygotkou pro nově objevenou L465P mutaci. Funkční studie využívající mikrosomální systém kvasinek porovnávala přirozenou a mutovanou formu CYP17A1, obě s ohledem na 17alfa-hydroxylázovou a 17,20-lyázovou aktivitu. Bylo zjištěno, že mutace mají zachovanou pouze 0–7% aktivitu 17alfa-hydroxylázy a 17,20-lyázy v porovnání s formou přirozenou. Analýza počítačového trojrozměrného modelu CYP17A1 ukázala, že žádná ze tří změn genu nemá přímý efekt na aktivní centrum enzymu. Bylo potvrzeno, že popsané missense mutace vedou k deficitu activity enzymu. Výsledky této studie jsou důležité pro posouzení tíže fenotypu pacienta a poskytují důležité informace pro léčbu a genetické poradenství.
 
Jakým způsobem se dědí mutace genu pro 17alfa-hydyroxylázu a jak je to u ostatních enzymatických deficitů způsobujících kongenitální adrenální hyperplazii? O odpověď jsme požádali prof. MUDr. Jana Lebla, CSc.
Všechny poruchy ze skupiny vrozené adrenální hyperplázie se dědí autozomálně recesivně. Jedna z pacientek v uvedené studii je z naší ambulance – u obou jejích rodičů jsme prokázali nosičství jedné z mutací v heterozygotním stavu. Oba rodiče jsou zdraví, nemají hypertenzi a mají normální iontorgram. Pacientka s karyotypem 46,XY zdědila od obou rodičů mutovanou alelu, má kompletně dívčí zevní genitál a její porucha byla zjištěna náhodně ve věku 5,5 roku při změření krevního tlaku před nástupem do oddílu karate. Krevní tlak byl 150/100 a dále byla zjištěna perzistentní hypokalémie v pásmu 2,4–3,2 mmol/l. Hladiny kortizolu byly extrémně nízké, ale vlivem vysokých hladin mineralokortikoidních substancí neměla klinické známky nadledvinové nedostatečnosti. Můžeme jen spekulovat o tom, zda její záliba v kompetitivních a bojových sportech souvisí s přítomností chromozomu Y, i když nikdy nebyla vystavena androgenům.
 
-mk-