Mutations in the SPTLC2 subunit of serine palmitoyltransferase cause hereditary sensory and autonomic neuropathy type I.

Tématem této studie, vydané v impaktovaném American Journal of Human Genetics, je objev nové genetické příčiny tzv. hereditární senzitivní a autonomní neuropatie typu I (HSAN-I). Dosud byla známa pouze asociace HSAN-I s mutacemi v první podjednotce serin palmytoyltransferázy (SPTLC1). Screening u 78 pacientů s HSAN nyní potvrdil také přítomnost tří heterozygotních mutací typu missense v podjednotce SPTLC2. Tímto se rozrůstají naše znalosti o genetické heterogenitě HSAN-I a zvětšuje se skupina HSAN neuropatií spojených s defektem serin palmitoil transefás (SPT).
 
Co bylo podnětem k hledání nových mutací způsobujících HSAN-I? Odpověděl nám doc. MUDr. Pavel Seeman, Ph.D.:
Hereditární senzitivní neuropatie (HSN nebo také HSAN) jsou poměrně vzácným podtypem dědičné neuropatie. Pacienti s HSN tvoří jen asi 1 % všech pacientů s dědičnou neuropatií. HSN je však neurologicky dobře diagnostikovatelnou neuropatií vzhledem k nápadně těžké – vyjádřené poruše citlivosti. Tito pacienti téměř nebo vůbec necítí bolest ani teplo a chlad zejména na koncích končetin. Tato necitlivost je u pacientů příčinou poranění s následným rizikem vzniku problematických ulcerací v místech poranění. Tyto obtíže včetně ulcerací mají pak familiární výskyt a vedly až k amputacím. HSN je geneticky heterogenní skupinou chorob, kde příčinou mohou být mutace v různých genech, které částečně již známe, ale určitě zdaleka ne všechny. Mutace v SPTLC1 genu patří k nejčastějším příčinám HSN a dědičnost je tam autosomálně dominantní a obtíže se projevují typicky až koncem 2. dekády věku. V České republice jsme zachytili dosud pouze jednu, i když rozsáhlou rodinu s HSN 1, ale v Rakousku i Německu jich je známo více. Podnětem k hledání dalších příčin HSN/HSAN byla jednak již zmíněná genetická heterogenita, ale hlavně to, že byl shromážděn soubor pacientů s klinickým podezřením na HSN, u kterých se vyšetřením několika známých genů nepodařila příčina neuropatie objasnit. Kolegové z Antwerp vyšetřili dva geny, které kódují další dvě podjednotky serin palmitoyl transferásy u 78 pacientů s podezřením na HSN. V SPTLC3 genu nebyla mutace nalezena u žádného z vyšetřených pacientů, ale v SPTLC2 genu byly mutace nalezeny u čtyř pacientů, včetně dětského českého pacienta s časným a těžkým fenotypem. V článku je dále ukázáno, že nalezené mutace v SPTLC2 genu vedou k částečné až úplné ztrátě aktivity serin palmitoyl transferásy in vitro i in vivo, a navíc vedou k akumulaci atypického a neurotoxického metabolitu, čímž lze vysvětlit patologii pozorovanou u pacientů. Tato studie jednak objasnila příčinu neuropatie a ulcerací u několika pacientů a dále rozšířila počet známých příčin HSN resp. HSAN. Počet známých genů, jejichž mutace jsou příčinou hereditární senzitivní neuropatie tím však určitě není konečný, jak ukazuje zbylých 74 pacientů zařazených do studie, u kterých zůstala příčina obtíží dále neobjasněna.
 
-mk-