Characterisation of ATM mutations in Slavic Ataxia telangiectasia patients.

Ataxia telangiectasia (AT) je komplexní syndrom s neurologickými, imunologickými, jaterními, kožními a endokrinologickými abnormalitami. Toto autozomálně recesivně děděné onemocnění je způsobeno mutací v genu ataxia telangiectasia (ATM). Studie, která byla publikována v časopise NeuroMolecular Medicine, se věnovala analýze mutace u 12 slovanských pacientů. Vysoká incidence nových mutací je zodpovědná za velkou různorodost AT v České republice. Ze studie dále vyplynulo, že sekvenční analýza celé oblasti, která kóduje ATM, je dostatečná díky vysoké míře detekce a není zapotřebí používat podrobnější analýzy v případě slovanských pacientů.
 
Paní prof. MUDr. Evy Seemanonové, DrSc., spoluautorky článku, jsme se zeptali, jaká je incidence tohoto onemocnění a jaký je nejčastější fenotyp těchto pacientů v naší populaci.
Ataxie telangiektasia – AT (zvaná Louis-Barova choroba, ač byla prvně popsána v Praze již roku 1926 Profs. L. Syllabou a K. Hennerem) je syndrom chromosomální instability s nejvyšší populační frekvencí (1:30.000–40.000), autosomálně recesivně dědičný. Za jeho manifestaci je sice odpovědný jediný gen (ATM na chromosomu 11), avšak stovky mutací bez predominance (hot spots) byly již popsány v různých populacích. Ze souboru našich pacientů s AT bylo 11 rodin ochotno se studie o klinických projevech mutací a jejich zastoupení účastnit. Vzhledem k věkovému složení pacientů (děti) byl fenotyp patientů závažný (závažná imunodeficince, časný nástup neurologické symptomatiky, časná manifestace malignity) na rozdíl od prvně popsaných českých pacientů, kteří se dožívali 5. decenia.
Mutační analysa sekvenováním i MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification) zjistila vysokou incidenci nových, privátních mutací vesměs v konstelaci složených heterozygotů s výjimkou jediné konsanguinní rodiny. Nálezy demonstrují vysokou mutační heterogenitu ataxie telangiektasie v naší populaci, na rozdíl od druhé nejčastější afekce chromozomální instability u nás – Nijmegen breakage syndrom (NBS), který je geneticky i molekulárně homozygenní (odpovědný gen NBN na chromosomu 8 a jediná „slovanská“ mutace). Extrémní genetická heterogenita AT klade vysoké nároky na DNA analysu sekvenováním, a proto dosud nelze uvažovat o populačním preklinickém skríningu pro zavedení včasné prevence malignit ochranou před stykem s mutageny zejména ionisací. V našem souboru jsme nezjistili mutace typu mikrodelecí/mikroduplikací, a tedy metoda MLPA nemusí být užita v prvé volbě.