Info

Fotografie: Matouš Vokatý (2. LF)

Alzheimer je nemocí středního věku

Alzheimer je nemocí středního věku

Tým z Neurologické kliniky ukázal, že u neurodegenerativních onemocnění jako Alzheimerova nemoc je klíčové odstraňování poškozených mitochondrií neboli mitofagie. Přestavili i nadějné postupy na zpomalení této roviny stárnutí, které začíná už ve středním věku. První autorkou studie je dr. Kateřina Veverová. Povídali jsme si s ní také o nejmodernějším vyšetření mozku z krve, myších s uzdravenou pamětí, o tom, kolik „Alzheimerů“ vlastně existuje a zda se můžeme chovat preventivně.
Štítky

RNDr. Mgr. Kateřina Veverová, Ph.D., je kognitivní neurovědkyně, věnuje se výzkumu biologických a neuropsychologických markerů neurodegenerativních onemocnění. Vede laboratorní sekci projektu Validace specifických biomarkerů mitofagie v kontinuu Alzheimerovy nemoci (TAČR, KAPPA). Cílem projektu je definovat vztah markerů mitofagie v krevním séru a mozkomíšním moku u pacientů v různém stádiu AN a určit jejich vztah se standardními biomarkery AN (beta amyloid, tau, p-tau) a kognitivní výkonností. (vice na www.mitophagyad.eu). V rámci projektu bPRIDE (Blood Proteins for early Discrimination of dEmentias) JPND je jedním z členů mezinárodního konsorcia, jejichž hlavním cílem je identifikace a vývin panelu plasmatických biomarkerů pro včasnou a specifickou diagnostiku nejčastějších neurodegenerativních onemocnění (Alzheimerova nemoc, frontotemporální lobární degenerace, onemocnění s Lewyho tělísky) a převést jej do dostupného diagnostického testu. Působí na Neurologické klinice 2. LF UK a FNM a na Katedře psychologie FF UK.

Zjistili jste, že u Alzheimerovy nemoci dobře nefunguje recyklace poškozených mitochondrií v paměťových buňkách neboli mitofagie – podařilo se vám objevit příčinu nemoci?

Na to ještě s jistotou odpovědět neumíme – jsou ale důvody pro to věřit, že ano, protože to zapadá do takzvané amyloidové kaskádové hypotézy, na které panuje shoda.

Na čem je tato hypotéza založená a kde do ní mitofagie vstupuje?

Alzheimerova nemoc spočívá v tom, že se v mozku hromadí patologické formy proteinu amyloidu. To poškozuje buňky, až se v důsledku naruší jejich metabolismus. Tím se spustí celá patologická kaskáda, která nakonec vede k jejich smrti – mozkové atrofii – a klinickým projevům. Patologické změny se ovšem objevují i déle než dvacet let před prvními klinickými příznaky. To se teď přijímá jako příčina Alzheimerovy nemoci: na začátku patologický beta amyloid, který následně spouští kaskádu.

Mitofagie, kterou se zabýváme, je proces recyklace poškozených mitochondrií, který se pravděpodobně nachází na samém počátku této kaskády. Už dříve byla vyslovena i mitochondriální kaskádová hypotéza, podle které se ještě předtím, než se objeví beta amyloid, vyskytne poškozená mitochondrie, a právě ta spouští celou kaskádu.

 

Podávali myším Urolithin A, a mitofagie se jim skutečně zlepšila, paměť se obnovila, už se neztrácely v bludišti. Mitofagie je klíčový hráč Alzheimerovy nemoci.

Co ovlivňuje kvalitu mitofagie, hraje roli genetika?

Pravděpodobně ano. Bohužel geny pro mitofagii zatím neznáme. Diskutuje se o tom, že mitochondrie se dědí po mateřské linii a je fakt, že ženy mají Alzheimerovu nemoc dvakrát častěji než muži. Tvůrci mitochondriální kaskádovité hypotézy si myslí, že funkce mitochondrií může být narušena geneticky; ony tím pádem dobře nesignalizují, když jsou poškozené. Normálně na sebe totiž mitochondrie nalepí molekulární značky, které buňce signalizují, že je třeba spustit úklid a ty špatné odstranit.

Alterations of human CSF and serum-based mitophagy biomarkers in the continuum of Alzheimer disease

Kateřina Veverová, Jan Laczó, Alžběta Katonová, Hana Horáková, Veronika Matušková, Francesco Angelucci, Martina Laczó, Zuzana Nedelská, Jakub Hort, He-Ling Wang, Jianying Zhang, Liu Shic, Evandro Fei Fang & Martin Vyhnálek

Autophagy | online 2 May 2024 | doi

Jak se dají uklízet zbytky po mitochondriích? Vašemu kolegovi Evandro F. Fangovi se to povedlo v myším mozku.

Fang s kolegy v roce 2019 publikovali v Nature Neuroscience slavný článek, kterým určili směr výzkumu. Z mozkových buněk mrtvých pacientů s Alzheimerem zjistili, že v nich je mitofagie ve srovnání se zdravými tkáněmi skutečně až o sedmdesát procent nižší. Tak vzali myši s Alzheimerovou nemocí a pokusili se u nich mitofagii aktivovat. Některým podávali Urolithin A, molekulu, která je dnes velmi populární. A těmto myším se mitofagie skutečně zlepšila, buňky se čistily a paměť se obnovila, takže se už neztrácely v bludišti. Množství škodlivin v mozku kleslo. Tím prokázali, že mitofagie není jenom vedlejší produkt narušení buněk, ale klíčový hráč Alzheimerovy nemoci.

Jak konkrétně buňku přimět k úklidu?
Mitochondrie pod elektronovým mikroskopem. Modrá šipka ukazuje na zdravou mitochondrii v hipokampu, červená na poškozené mitochondrie v hipokampu pacienta s Alzheimerovou nemocí, mitochondrite je menší a poškozená, její tvar narušený. Zdroj: Fang et al., 2019, Nature Neuroscience.

Musíme pomoci mitochondrii, aby uměla říct, že je třeba ji odstranit. Není velký problém mitofagii – léčbu Alzheimerovy nemoci – aktivovat. Stejně jako člověk štěpí proteiny v žaludku, štěpí se poškozené mitochondrie v lysozomu, takovém žaludku buňky. Rozloží se na jednotlivé stavební kameny, z nichž se potom opět postaví nové, funkční mitochondrie. Je ale velmi náročné dovést celý proces až do poslední fáze recyklace. U lidí je to samozřejmě ještě složitější a ukazuje se, že u nich je narušen právě až tenhle finální proces, jejich buňky nedokážou mitochondrie skrze lysozomy správně recyklovat.

Jak náročné je zjistit, v jakém stavu mají pacienti mitofagii?

To nyní zkoumáme. Změnu množství patologického beta amyloidu jsme schopni změřit z mozkomíšního moku už dvacet let před prvním klinickými projevy a pozitronovou emisní tomografií jen chvíli potom. U mitofagie by to teoreticky mělo jít ještě dřív. Tyto změny však na rozdíl od mozkomíšního moku probíhají uvnitř buněk, kde neumíme dobře měřit, navíc u mitofagie jsou proteiny nesmírně drobné a změny jejich hladiny nepatrné. Snažíme se mimo jiné vytvořit platformu pro spolehlivou diagnostiku mitofagie u lidí v časnějších, nebo i preklinických stádiích.

Mitochondriální dysfunkce a narušená mitofágie u Alzheimerovy nemoci. Zdroj: Fang, E. et al: Mitophagy and Alzheimer’s disease: cellular and molecular mechanisms, Trends in Neurosciences, 2017 Mar; 40(3): 151–166.
Mitochondriální dysfunkce a narušená mitofágie u Alzheimerovy nemoci. Zdroj: Fang, E. et al: Mitophagy and Alzheimer’s disease: cellular and molecular mechanisms, Trends in Neurosciences, 2017 Mar; 40(3): 151–166.
Jakým směrem se ubíráte?

Díky novým, ultrasenzitivním technologiím se zaměřujeme na krevní biomarkery: to, co jsme  schopni měřit v mozkomíšním moku, dokážeme nyní i v krvi. Z krve zjistíte, co se odehrává v mozku – to je skutečně převratné. Alzheimerovská komunita se v současnosti snaží vyvinout spolehlivý a zároveň komerčně dostupný test.

Jsou i nějaké další teorie vysvětlující vznik Alzheimerovy nemoci?

Podle jednoho souhrnu existuje asi 121 teorií. V nedávné studii v Nature sledovali genetiku, klinické projevy a především proteinový profil pacientů a identifikovali pět podtypů Alzheimerovy nemoci. Zdůrazňují, že u každého se tato nemoc projeví trochu jinak: někdo má víc narušenou hematoencefalickou bariéru, někdo má velký zánět. Alzheimerova nemoc se tak stává spíše nadřazeným termínem pro velkou skupinu dost různých onemocnění, podobně jako epilepsie.

 

Díky novým, ultrasenzitivním technologiím z krve zjistíte, co se odehrává v mozku – to je skutečně převratné.

Technologický pokrok diagnostiku paradoxně komplikuje, protože ukazuje, například, že u pacientů s Alzheimerovou nemocí se až ve třiceti procentech vyskytuje škodlivý protein, který je zároveň specifický pro demenci s Lewyho tělísky, což je další velká skupina onemocnění. Anebo že pacienti se frontotemporální modulární degenerací také sdílejí jeden protein s Alzheimerovou nemocí.

Je to strašně zajímavé, ale zároveň smutné, protože když se snažíme cílit – jako u Alzheimerovy nemoci – na jeden protein, zjistíme, že tam jsou ještě další dva patologické. Proto možná selhávají klinické studie, protože stále ani pořádně nevíme, kdo Alzheimerovu nemoc má nebo co to vlastně je.

Zlepšují přípravky s Urolithinem A skutečně paměť nebo kognitivní schopnosti i u lidí?

Jistě, z Googlu na vás vyskočí mnoho produktů, nejsou ovšem schválené Evropskou unií. A my jsme zjistili, že většina z nich v sobě Urolithin ani nemá.

Můžu svou mitofagii podpořit nějakým chováním?

​Aktivátory mitofagie se nacházejí v některých potravinách, například passion fruit neboli mučenka, nebo granátová jablka; tým profesora Fanga izoloval jednu takovou molekulu. A skutečně v Thajsku a dalších zemích, kde jedí tyhle potraviny, se Alzheimerova nemoc vyskytuje méně.

Kolik bych musel sníst? Často to v takových případech bývají metráky.

​Ano, podle Davida D’Amica, který vystoupil na naší konferenci, bychom museli sníst asi 250 granátových jablek, abychom získali jeden gram Urolithinu, který se prodává v jedné pilulce. Ovšem jen asi třetina lidí si umí Urolithin metabolicky vyrobit. Nejde ale o to, abyste ve stáří jedl kvanta granátových jablek. Záleží na tom, co už v dětství naučíte svoje buňky.

Prospívá cvičení?

Bohužel ne, mitofagii dokážeme aktivovat až kalorickou restrikcí – dietním režimem, kdy snížíte denní příjem potravin na třicet až čtyřicet procent při zachování esenciálních živin.

Jak se na to přišlo?

Pomocí animálních modelů. Když myším snížíte příjem potravy na určité množství, žijí déle. Záleží ovšem na věku. Buňky mladých myší vytrénujete snadno a zůstane jim to do vysokého věku. Starým myším ale ani hladovění moc nepomůže. Podobné je to se svalovou pamětí, strava a sport jsou důležité v mládí – jez do polosyta, pij do polopita. Líbí se mi, když výzkumy potvrzují moudra našich babiček.

Souvisí Alzheimerova nemoc a životní styl?

Tady studie poskytují trochu sporné výsledky, protože sledovat lidi v delších životních úsecích je obtížné. Jedna z těch vlivnějších říká, že životním stylem můžeme ovlivnit přibližně čtyřicet procent faktorů demence – především spánkem, stravou a pohybem. Z klinické praxe vím, že celoživotní sportovci k nám přicházejí s klinickými obtížemi zpravidla až ve velmi vysokém věku. Nástup onemocnění mají posunutý.

Platí to i obráceně, že dřív přijde, kdo se v životě moc nehýbal, úředník, vrátný?

Ano, souvisí to s kognitivní rezervou, s tím, jak je mozek schopen neurodegeneraci odolávat. Mozek nemůže mít více nebo méně buněk, ale může mít více nebo méně spojů, a jestliže se celý život vzděláváte a cvičíte, vytvoříte si pevnou neuronální síť, která vás podrží. Nemoc může postupovat stejně rychle, ale mozek ztrátu lépe kompenzuje. Zatímco když máte neuronální síť křehkou jako pavučinku, i malé narušení se hned klinicky projeví. A jestliže je někdo méně vzdělaný, nehýbe se a nekvalitně stravuje, objeví se u něj obtíže třeba už okolo pětašedesáti. Jeho kognitivní schopnosti budou ale ještě pomalu a dlouho klesat, a přestože už za relativně krátkou dobu bude nesoběstačný, může žít třeba dalších deset let. Zatímco když s obtížemi přijde vysokoškolák a aktivní sportovec, už mu je osmdesát, kognitivní propad do demence bude rychlý a nedožije se dalších tří let; jeho mozek nemoc dlouho kompenzoval.

 

Alzheimer se projeví nejpozději ve stáří, ale mozek máte nemocný už dvacet let předtím. A pokud platí naše teorie, tak něco se mění ještě dříve.

Je Alzheimerova nemoc nemocí blahobytných západních společností?

Nejrizikovějším faktorem je tu věk, proto se lidé z rozvinutých společností, kteří se dožívají vyššího věku, dožívají i Alzheimerovy nemoci. V rozvojových zemích lidé umírají v preklinickém stádiu. S nadsázkou můžeme říct, že Alzheimerova nemoc není nemocí stáří, ale středního věku. Nejpozději ve stáří se projeví, ale mozek máte nemocný už dvacet let předtím. A pokud platí naše teorie, tak něco se mění ještě dříve. Pokud chceme vyvinout spolehlivou léčbu, musíme cílit na tenhle moment.

Související

Alzheimerova nemoc může mít původ v mitochondriích, naznačuje nový výzkum

13. 5. 2024
Štítky

Mezinárodní konference Od mitofagie k neurokognitivním poruchám, organizovaná odborníky z Neurologické kliniky 2. LF UK a FNM 11. dubna 2024, poukázala na klíčovou roli recyklace poškozených mitochondrií (mitofagie) při stárnutí a u neurodegenerativních onemocnění a přestavila nadějné postupy na zpomalení stárnutí. Tisková zpráva.

Projekt Validace specifických biomarkerů mitofagie v kontinuu Alzheimerovy nemoci (reg. č. TO01000215) je spolufinancován se státní podporou Technologické agentury ČR v rámci programu KAPPA.
Vytvořeno: 17. 6. 2024 / Upraveno: 10. 7. 2024 / Mgr. Petr Andreas, Ph.D.