Lidský mozek jej fascinoval prý už od dětství. Na medicíně se rozhodl zkoumat funkce mozku zejména u dětí. Dnes je profesor Přemysl Jiruška vynikajícím odborníkem – fyziologem a neurovědcem, předávajícím své znalosti mladým a zaníceným vědkyním a vědcům, kteří na 2. lékařské fakultě UK zkoumají epilepsii z moderních úhlů a na světové úrovni.
Pane profesore, vy se epilepsií zabýváte už od promoce…
Ještě před promocí. Samotný mozek mě ovšem fascinuje již od dětství. Vybavuji, jak jsem šel s rodiči do kina na film Skalpel prosím! o profesorovi neurochirurgie, jehož předobrazem byl profesor Zdeněk Kunc, který byl nestorem tohoto oboru u nás. Obecně mě vždycky biologie moc bavila a na gymplu jsem chodil na přednášky fyziologů 1. lékařské fakulty v pražské Městské knihovně. Mozek se mi libí i esteticky – vždyť je to krásný orgán. Otázku o mozku jsem si přál vytáhnout i u maturity, ale měl jsem smůlu a vytáhl si otázku krytosemenných rostlin. Na medicíně mě pak více než samotná neurochirurgie zaujalo zkoumání funkce mozku, zejména u dětí. Požádal jsem tedy tehdejšího přednostu motolské Dětské neurologické kliniky a našeho bývalého děkana pana profesora Komárka, jestli bych tam nemohl docházet. Vyšel mi vstříc a svěřil mě paní doktorce Faladové. A to byla zásadní událost v mém odborném životě. Díky paní doktorce jsem se nadchl pro epileptologii a EEG. Začínal jsem ho tedy vyhodnocovat s ní a později jsem dostal klíče od EEG laboratoře, abych mohl samostatně o víkendech popisovat, a v pondělí jsme si to s paní doktorkou společně procházeli a ona mi k tomu dávala kontext pacientů a jejich příznaků. Paní doktorka mě vychovala, a to nejen po odborné stránce, je moje velká učitelka.
O epilepsii se někdy mluví jako o oknu do mozku…
Ano, už v 50. letech neurochirurg Wilder Penfield a neurofyziolog Herbert Jasper provedli mnoho operací u pacientů s epilepsií a přitom stimulovali mozek, a tak se jim povedlo zmapovat, co jednotlivé části mozku dělají. Tehdy napsali i bibli epileptologie Epilepsie a funkční anatomie mozku, kde popsali, za co jsou jednotlivé části mozku zodpovědné a k čemu vede jejich stimulace. I v současnosti podstupují někteří pacienti invazivní vyšetření, kdy se jim implantují elektrody do mozku a kromě diagnostiky se provádějí i měření během myšlenkových procesů jako je vybavování, zapamatování si apod.
Jak se změnily naše znalosti o epilepsii za posledních dvacet let?
Odpověď na vaši otázku má dvě roviny. Máme tu samozřejmě ohromný vývoj v oblasti diagnostiky a s tím i přibývající poznatky o příčinách epilepsie. Jsou tu nové diagnostické metody na buněčné úrovni a rozvoj genetických vyšetření. K dispozici máme funkční magnetickou rezonanci, která umožňuje detailně studovat strukturu mozku. Tento rozvoj technologií neskutečně rozšířil horizont našeho poznání a umožnil lepší pochopení mechanismů epilepsie. Epilepsie není jedna choroba, ale představuje skupinu různých onemocnění a u řady z nich byla zjištěna genetická podstata. Někdy ona mutace postihuje celý mozek a jindy jde o vývojovou mutaci, kterou nalezneme jen v některých částech mozku. Tento vědecký pokrok se nezastavuje a pokračuje i nadále. Pak tu máme ovšem rovinu úspěšnosti léčby a tam jsou zatím úspěchy v posledním desetiletí pouze dílčí. Stále tu máme asi třicet procent pacientů s farmakorezistentní epilepsií, která nereaguje na medikamentózní léčbu. Jsem ovšem optimistou, protože nové možnosti léčby se pomaličku objevují. I v epileptologii se rozvíjí tzv. personalizovaná medicína, tedy terapie šitá na míru konkrétnímu pacientovi dle typu jeho epilepsie a konkrétní zjištěné příčině. Například u dítěte s obtížně léčitelnou epilepsií zafungoval po odhalení mutace v buněčném iontovém kanálu úplně lék, který se běžně používá k léčbě poruch srdečního rytmu. Na druhé straně je třeba poznamenat, že geneticky podmíněná epilepsie dětského věku může být spojena i s poruchami vývoje či intelektu a v takovém případě bohužel dokážeme zatím ovlivnit pouze záchvaty.
Jak zjistíte u konkrétního pacienta, jestli má odpovídající mutaci?
Jednak tu jsou vrozené mutace, které jsou přítomny ve všech buňkách pacienta a zjistíme je tedy jednoduše z krve. Navíc jsou tu technologie lidských organoidů, kdy z buňky pacienta dovedeme vypěstovat experimentální vzorek nervové tkáně a můžeme vliv dané mutace dále studovat. V dnešní době se vyplatí i zapátrat, jestli na vzácnou mutaci našeho pacienta nebyl už někde ve světě lék vyvinut, protože technicky již je možné vytvořit molekulu přesně odpovídající danému zmutovanému kanálu. Rozvíjí se genová léčba, kdy je možné mutaci přímo napravit nebo ji alespoň kompenzovat, ale to je léčba budoucnosti nejen v epileptologii, nýbrž i u dalších genetických chorob. Na druhé straně jsou tu i získané mutace v průběhu vývoje mozku, kdy jeden neuron zmutuje a při následném dělení a růstu vznikne v mozku izolovaná oblast chybně fungujících neuronů. Takovou mutaci už je samozřejmě těžké odhalit. Proto existuje snaha tyto mutace odhalit analýzou mozkomíšního moku – tzv. tekutá biopsie detekce fragmentů RNA a DNA v mozkomíšním moku a krvi. V nedávné studii provedli mikroskopický odběr tkáně z elektrod, které se u některých pacientů implantují do mozku v rámci předoperačního vyšetření. Genetickou analýzu provedli na stopovém množství mozkové tkáně, která na elektrodách ulpěla.
Platí, že dvě třetiny epilepsií vzniká v dětství a druhý vrchol nacházíme u seniorů?
Obecně bych řekl, že tu máme dvě riziková období. Nejrizikovějším je právě vyvíjející se mozek – novorozenec, kojenec, předškolní věk. Pak incidence pomalu klesá a opět stoupá okolo šedesátého roku, kdy epilepsie doprovází jiná onemocnění, často neurodegenerativní choroby jako je Alzheimerova choroba. Může vzniknout i na podkladě cévní mozkové příhody nebo nádorového onemocnění. V současnosti příčinu epilepsie známe ovšem pouze u jedné třetiny pacientů a tam spadají, jak epilepsie v dětství spojené s určitou genetickou mutací nebo třeba poškozením mozku při porodu, tak i epilepsie získané v dospělosti při nádorech, mrtvicích apod. U dalších dvou třetin příčinu neznáme. Nenajdeme nic na zobrazovacích vyšetřeních, ani neodhalíme nějakou ze známých mutací. Identifikace příčin ovšem v průběhu času narůstá.
Další poučka říká, že každý z nás může mít v průběhu života jeden epileptický záchvat. Je tomu tak?
Skutečně platí, že většina z nás záchvat mít může, respektive naše nervová tkáň je schopna za určitých podmínek záchvat generovat. To jsou ovšem u zdravého jedince velmi extrémní podmínky – intoxikace, závažný úraz mozku, drogová závislost a následné prudké vysazení drogy. Rozdíl mezi mozkem zdravého člověka a pacienta s epilepsií totiž spočívá ve stupni náchylnosti k záchvatům. Epilepsie je právě definována jako trvalá náchylnost mozku generovat spontánní epileptické záchvaty. Společně s kolegy se mimo jiné zabýváme i studiem kolísání v náchylnosti k záchvatům v průběhu času. Ta totiž není každý den stejná a u jednoho pacienta se může v průběhu dne, měsíce i roku značně lišit. Dobře se to zmapovalo u některých pacientek s epilepsií, u nichž výskyt záchvatů koreloval s jejich menstruačním cyklem a byl tu tedy zřetelný vliv hormonálních změn. Ovšem i mezi muži známe pacienty, jejichž záchvaty jasně vykazují cyklické opakování. Studie s dlouhodobou monitorací mozkové aktivity zanořenými elektrodami dokázaly, že záchvaty nepřicházejí náhodně v čase, ale pravděpodobnost jejich vzniku plynule kolísá podobně jako třeba počasí. Cílem jednoho směru našeho výzkumu je dosáhnout toho, abychom mohli pravděpodobnost záchvatu předpovídat a podle toho i dávkovat léky. To by vedlo k zvýšení účinnosti léčby a minimalizaci nežádoucích účinků nadměrného dávkování. Mluvíme pak o tzv. chronoterapii, tedy terapii v návaznosti na čase. Nás jako vědce pak napadá otázka: „Proč tomu tak je? Proč vznikne záchvat právě v tuto chvíli?“ Odpověď ale v tuto chvíli neznáme. Dlouhá léta jsme se koncentrovali na samotný záchvat, jeho průběh a co mu přímo předchází, ale nyní nás stále více zajímá spíše to, co se v mozku odehrává právě v „klidném“ období mezi dvěma záchvaty. Dá se to přirovnat k práci seismologů, kteří se snaží určit pravděpodobnost vzniku zemětřesení. Oni by vám řekli, že potřebují data milionů let nazpět, aby ty procesy skutečně pochopili a dovedli je přesně předpovídat. My se v nadsázce řečeno nacházíme ve stejné situaci, ale v našem případě máme výhodu, neboť s pomocí nových technologií bude možné snímat epileptickou aktivitu kontinuálně po několik let.
Když se ovšem řekne epileptický záchvat, tak si většina laiků i mnozí lékaři představí klasický obraz pacienta škubajícího se na zemi se ztrátou vědomí. Tyto záchvaty jsou ovšem v menšině, že?
Rozeznáváme epileptické záchvaty fokální, které minimálně zpočátku postihují jen určité ložisko neuronů v mozku a pak generalizované, kdy je od začátku postižen celý mozek. Generalizované záchvaty představují asi jednu třetinu záchvatů, a to ještě ne všechny se manifestují klasickým obrazem tonicko-klonických křečí. Tyto „velké“ záchvaty samozřejmě budí pozornost, a proto je tato představa, že toto je typický záchvat, v populaci hluboce zakořeněna. Avšak naprostá většina záchvatů je mnohem méně nápadná a laik je často vůbec nemusí poznat. Můžu se jednat o izolované záškuby v jedné části těla, zmatenost či pouhé zahledění s krátkou ztrátou vědomí, tzv. absence. Spektrum možných projevů je skutečně velké.
Když jsem byl na základní škole, tak byl velkým tématem Pokémon, kde určité scény uměly údajně epilepsii vyprovokovat. Jak tomu tenkrát bylo?
To se skutečně stalo. Tehdy při uvedení zmíněné scény v Pokémonu došlo u několika stovek dětí v Japonsku k epileptickému záchvatu a zaplnění dětských pohotovostí. Je ovšem třeba zdůraznit, že se nejspíš jednalo o děti, které měly (pravděpodobně na genetickém podkladě) snížený práh pro vznik záchvatů. Normálně by u nich k záchvatu nedošlo, ale ta scéna v Pokémonu kombinovala to nejhorší možné. Existují formy epilepsií, kterým se říká reflexní epilepsie, kde je znám konkrétní spouštěč záchvatů. Mezi tyto vzácné epilepsie patří i tzv. fotosensitivní epilepsie, kde lze záchvat vyvolat intenzivním zrakovým podnětem, např. fotostimulací. Tito pacienti představují ovšem pouze malou množinu v populaci lidí s epilepsií a některá dřívější doporučení, že se pacienti s epilepsií nemají koukat na televizi nebo se vyhýbat intenzivnímu blikání, tak univerzálně neplatí. Nyní zpět k Pokémonu. Ne každý světelný podnět má stejný účinek vyvolat záchvat. Červená barva, vysoká intenzita světelného podnětu a určité frekvence blikání mají vysokou pravděpodobnost spouštět záchvat u náchylných jedinců. Tvůrcům Pokémonu se tehdy „povedlo“ v dané scéně kombinovat všechny nejhorší parametry tak, že se pak záchvat spustil i u dětí s jinak mírnou predispozicí, které předtím ani potom záchvaty běžně neměly. Ve filmovém průmyslu se dodnes při natáčení filmů tyto parametry zohledňují a dbá se na intenzitu blikání a další rizikové faktory filmových efektů.
Reflexní epilepsii nemusí ovšem vyvolávat pouze záblesk či blikání…
Ano, jedná se ovšem o skutečně vzácný jev a ty fotosenzitivní epilepsie mezi reflexivními jednoznačně převažují. Známe ovšem případy, kdy záchvat vyvolal poslech konkrétní hudební skladby nebo čtení konkrétní věty. Při tzv. kartáčkové epilepsii se záchvat spustí při čištění zubů. Existuje dokonce teorie, že všechny epilepsie mají specifický spouštěč, který spustí epileptickou aktivitu, avšak konkrétní podnět se nepodařilo odhalit.
Jak je to s návykovými látkami a epilepsií?
Některé drogy určitě mohou zvyšovat riziko záchvatů. Mohou být poslední kapkou u jinak zdravého člověka, u nějž se pod vlivem více faktorů (únava, nevyspání) spustí epileptický záchvat. U jiných látek vyvolávajících závislost může vést naopak jejich prudké vysazení k záchvatu. Typické je to u chronických alkoholiků, ale i uživatelů benzodiazepinů nebo právě po náhlém přerušení protizáchvatové léčby. Vaše otázka ale patrně směřuje spíš k pacientům s epilepsií jako takovou a jestli tito lidé mohou drogy užívat. Obecně jako lékař musím samozřejmě od návykových látek odrazovat, ale v otázce naprosté abstinence se názory neurologů minimálně v otázce alkoholu liší. Většina vám asi řekne, že jedno pivo k obědu nevadí, ale určitě se najdou i lékaři doporučující přísnou abstinenci. Oblíbeným tématem je dále marihuana a její tlumivé účinky. Je pravda, že v mozku můžeme nalézt tzv. endokanabinoidy, tedy látky tělu vlastní, jež THC a další kanabinoidy připomínají a jež pomáhají dráždivost mozku regulovat. Využití látek na bázi kanabinoidů má dokonce využití u specifických typů závažných epilepsií dětského věku, ale o jejich nasazení vždy rozhoduje vysoce kvalifikovaný ošetřující epileptolog. Určitě se nejedná o efektivní terapii, kterou by bylo možné doporučit všem epileptikům.
Vy jste po dokončení postgraduálního studia zabýval několik let výzkumem v britském Birminghamu. Jak na tuto zkušenost vzpomínáte?
Velmi dobře. Já jsem na medicíně o výzkumné práci příliš neuvažoval. Sledoval jsem tyto možnosti spíše z povzdálí, ale moji osobní ambicí hlavně bylo stát se dobrým dětským neurologem. Po promoci jsem v rámci zaměstnání ve Fakultní nemocnici v Motole přijal i nabízené postgraduální studium u pana profesora Brožka z Ústavu fyziologie, který byl excelentní neurofyziolog, pedagog a jedinečná osobnost. Prof. Brožek společně s paní doktorkou Faladovou jsou mí velcí učitelé. V rámci postgraduálního studia jsem se dostal i na Kliniku epileptologie na Univerzitě v Bonnu a tam mě to naprosto uchvátilo, protože dokázali na světové úrovni skloubit špičkovou klinickou epileptologii včetně chirurgické léčby se základním a klinickým výzkumem, a tak mohli neskutečně posouvat celý obor kupředu. Poznal jsem díky tomu význam vědecké práce a po dokončení Ph.D. jsem tam chtěl i pracovat, ale nebylo bohužel volné místo. K mému štěstí jsem ale objevil inzerát na pozici vědeckého pracovníka do týmu prof. Johna Jefferyse v Birminghamu, který je jedním z nejuznávanějších odborníků ve výzkumu epilepsie na světě. Přihlásil jsem se do konkurzu a uspěl. V laboratoři prof. Jefferyse jsme se zabývali okolnostmi vzniku záchvatu a možností ho předpovídat. Tehdy ještě chyběly možnosti pokročilé molekulární diagnostiky, jež by nám umožnily pochopit konkrétní mechanismy. Navíc ještě neexistovala myšlenka, že by snad náchylnost k záchvatu mohla v průběhu času fluktuovat, ale velký rozvoj tehdy naopak zaznamenalo vyšetření EEG a snímání specifických oscilací epileptické tkáně a díky tomu jsme mohli lépe pochopit strukturu tzv. epileptického ložiska. Strávil jsem tam nakonec sedm let a později to dopadlo nejlépe, jak mohlo, protože se mi pana profesora podařilo přivést k nám na fakultu a zde se zabývá výzkumem náhlého úmrtí při epilepsii. Ohromně si vážím jeho výzkumu jako takového, protože jde skutečně o závažné téma, ale zároveň je přítomnost pana profesora na našem ústavu neskutečným přínosem pro mé mladší kolegy i mě samotného. Je radost spolupracovat s jednou z předních osobností světové epileptologie. Prof. Jefferys je pro mě neustálou inspirací a mým mentorem.
Co přivedlo vás osobně zpět do Čech a následně na Ústav fyziologie?
V Birminghamu jsem skončil, protože jsem nedostal grant a tím pádem skončila i moje práce jako taková, protože tam jsou univerzitou přímo placeni pouze vedoucí ústavu a jeho zástupce, zbylí vědci jsou placeni z grantů. Vrátil jsem se tedy nejdříve na Fyziologický ústav AVČR na oddělení Vývojové epileptologie, založil vlastní skupinu a spolupracoval s panem profesorem Otáhalem. Stále byl hlavním předmětem mého výzkumu mechanismus vzniku záchvatu, nyní již v dlouhodobém horizontu. Později se vynořila možnost vrátit se na mou Almu mater do nových laboratorních prostor a do těsné blízkosti klinických pracovišť. Tomu jsem prostě nemohl odolat. Pracuji zde se svými kolegy od roku 2019 a skutečně si to nemůžu vynachválit. Máme tu technologické možnosti na světové úrovni a vidím zde obrovský potenciál. Daří se nám i spolupráce se zahraničím a naším cílem tedy musí být posouvat znalosti o epilepsii ve světovém kontextu.
Na co se nyní ve Vašem výzkumu zaměřujete?
Naším cílem je pochopení mechanismů nejzávažnějších forem epilepsií a nalezení nových způsobů léčby. Na 2. lékařské fakultě se nám podařilo vytvořit jedinečný multioborový tým týmů mladých a nadšených vědců a vědkyň, kteří jsou schopni studovat epilepsii z moderních úhlů pohledu a kteří do výzkumu epilepsie přinesli ty nejmodernější techniky, z nichž některé jsou světově unikátní. Díky těmto technikám se můžeme podívat za hranice toho, co bylo doposud nemožné studovat, a prozkoumat tak děje, které jsou v epilepsii téměř neprobádané. S použitím zobrazovacích technik detailněji studujeme buněčné a síťové procesy odpovědné za vznik záchvatů a epilepsie na podkladě mutací. Význam mutovaných neuronů na chování celého mozku lze studovat jejich ovlivněním s pomocí moderních optogenetických (kontrola neuronální aktivity světlem) a chemogenetických technik. V dalším výzkumném směru jsme se zaměřili se na význam interakcí mezi nervovými a gliovými buňkami, které hrají zásadní úlohu v péči o nervové buňky a okolní prostředí a které jsou recipročně ovlivněny aktivitou neuronů. Epilepsie a genetické mutace zásadně ovlivňují chování gliových buněk a mohou vyústit v poruchu metabolismu nervové tkáně, patologickou myelinizaci nervových vláken a narušenou komunikaci mezi neurony. To vše představuje cíle pro nové způsoby léčby založené na genové modulaci a editaci, ke kterým v našem výzkumu směřujeme. Dále je zde již zmíněný velmi atraktivní výzkum náhlého neočekávaného úmrtí při epilepsii. Zde se elegantně propojuje výzkum mozku s fyziologií kardiovaskulárního a respiračního systému. Pochopení, jakým způsobem epilepsie ovlivňuje srdeční a dechovou aktivitu, nám otevře nové možnosti pro prevenci či rychlou léčebnou intervenci, jak zabránit náhlém úmrtí při záchvatu. Naše týmy na 2. lékařské fakultě jsou navíc součástí konsorcia Epilepsy Research Centre Prague, které sdružuje také odborníky z Fakulty elektrotechnické ČVUT, Fakultní nemocnice v Motole a Fyziologického ústavu AVČR, které spojuje vášeň pro výzkum epilepsie od genů, molekul až po pacienta.
Ústav fyziologie 2. lékařské fakulty byl dříve známý hlavně výzkumem plicní hypertenze. Znamená to tedy, že toto ústřední téma bylo nahrazeno epilepsií?
Ne, pracujeme společně, ačkoli my neurofyziologové jsme nyní trochu v převaze. Je pravda, že páni profesoři Herget, Vízek a Hampl tu vytvořili skutečně špičkové vědecké centrum a jezdili se sem učit i vědci ze západní Evropy. Pan profesor Hampl se společně se svými kolegy tomuto tématu stále pilně věnuje. Pro mě osobně je ovšem fyziologie ohromně obohacující právě v tom, jak jednotlivé orgánové poznatky propojuje do obrazu celého lidského organismu. Vemte si právě příklad výzkumu náhlého úmrtí u epilepsie. Co je tedy příčinou? Selžou plíce? Nebo srdce? Musíme vnímat fyziologii člověka jako celek!
Vy jste ovšem jako nový vedoucí ústavu převzal i kontrolu nad výukou studentů medicíny.
S jakými myšlenkami jste k tomuto závazku přistoupil?
Hodně jsme do toho zasáhli. Předělali jsme systém přednášek a míříme na to, aby byly skutečně didaktické a shrnovali budoucím lékařům ty nejdůležitější poznatky do jejich praxe. Nechceme, aby znali jednotlivé molekuly a iontové kanály, ale aby chápali základní principy fungování lidského těla. V tom je fyziologie právě náročná. Není o memorování, ale o chápání. Zapracovali jsme i na praktické části – minimum vykládání teorie a studenti se spíše učí prací s přístroji a programy – vyhodnocují EKG apod. Snažíme se předávat medikům i poznatky z klinické praxe, které jim umožní pochopit, proč se to všechno učí a jak se naše teorie projeví u pacienta. Studenti se půjdou třeba podívat na srdeční katetrizaci či operaci srdce, kde vidí konkrétní využití jednotlivých kardiovaskulárních parametrů. Dnes už není problém najít pěkné učebnice nebo si na internetu poslechnout kvalitní zahraniční přednášku, a to na nás klade zvýšené požadavky. Výuka je o neustálém vývoji. Nemůžete ustrnout u jednoho sylabu a musíme přemýšlet o tom, jak lékařství bude vypadat za deset, dvacet let, kdy současní studenti budou na vrcholu své kariéry. Zkrátka se nesmíme zastavit.
