Jeho tým má jako jeden z prvních na světě šanci dotáhnout úspěšně vývoj léku schopného v rané fázi zastavit degeneraci mozku a rozvoj Alzheimerovy nemoci. Rozhovor s neurologem dr. Martinem Tolarem, klukem z pražského Zahradního Města, absolventem naší fakulty a jedním ze studentských vůdců z listopadu 1989.
Neurolog Martin Tolar (55), MD, Ph.D., vystudoval 2. lékařskou fakultu Univerzity Karlovy (1991). Titul Ph.D. získal na University of Cincinnati School of Medicine, už tehdy se věnoval výzkumu Alzheimerovy nemoci. Později dokončil klinickou specializaci v neurologii na Boston Medical Center a působil jako Assistant Professor na Yale School of Medicine. Pracoval na různých pozicích v několika farmaceutických a biotechnologických společnostech. V roce 2013 založil firmu Alzheon, kterou vede a která má nyní jako jedna z prvních firem na světě šanci vyvinout efektivní lék proti Alzheimerově nemoci.
Go west, young man!
2. lékařskou fakultu jste absolvoval v roce 1991. Jak vzpomínáte na studia v Motole?
Byly to jedny z nejkrásnějších let mého života. Studoval jsem medicínu, zároveň jsem pracoval nejdřív na neurologii a pak na neurochirurgii. V pátém ročníku přišla revoluce, a to bylo neuvěřitelné! Z toho, že jsme nemohli skoro nic, nám najednou patřil svět a měli jsme naprosto neomezené možnosti. Navíc jsem si tam našel manželku Danu a v té době jsme se brali. Pro mě je fakulta dodnes fantastická. Nejlepší fakulta v Česku!
Jak jste prožíval listopad 1989?
Patřil jsem mezi těch pár kluků, kteří začali organizovat stávku a studentský stávkový výbor pro celou republiku. Martin Mejstřík, Šimon Pánek, z naší fakulty Pavel Hroboň, Honza Bubeník, Kuba Hort a Martin Eliáš. Na revoluci byly úžasné dvě věci. Jednak jsme najednou měli šanci všechno změnit a znovu vybudovat. A také se objevili skvělí lidé, kteří jsou dodnes moji nejlepší kamarádi. Začalo nás pár na univerzitě a najednou jsme jezdili po celé republice. Celá země se dala dohromady a všechno bylo možné. To nadšení bylo neuvěřitelné. Chodily za námi babičky, dávaly nám dvacetikoruny a děkovaly nám, na ulici nám zastavovala auta a vozila nás zadarmo… Úžasná doba!
Vaše nejsilnější vzpomínka na sametovou revoluci?
Lidi si možná nedokážou představit, jak to ze začátku bylo na hraně. Tu nejistotu, když jsme seděli na fakultě a nevěděli, co se stane. Někdo říkal: „Jedou na nás tanky!“ Situace byla naprosto nepřehledná. Nikdo nevěděl přesně, kdo kam patří, kdo je s námi a co se okolo děje. Věděli jsme, že jsou tu zmlácení lidé, ale šly i hlášky, že někoho zabili, a my jsme s jistotou nevěděli nic. Nejsilnější zážitek? Asi to, že v jednu chvíli jsi na medicíně, jen se učíš a děláš zkoušky a najednou se z toho davu studentů vynoří neuvěřitelní lidé, kteří se dají dohromady a v podstatě z ničeho vytvoří změnu v celé společnosti. Měli jsme šanci měnit zákony, změnit celou univerzitu, vytáhnout Havla z Hrádečku a udělat z něj prezidenta. Tohle všechno se dělo v tom revolučním kvasu a nám to všem dalo křídla. A to byl i důvod, proč jsem odešel do Ameriky. Připadalo mi absurdní, abych ve dvaceti seděl v parlamentu a dělal zákony a profesionální politiku. Takže když mi nabídli, abych šel studovat do Ameriky, využil jsem to.
Proč jste se rozhodl pro medicínu?
My máme v rodině generace lékařů. Můj dědeček přednášel na Karlově univerzitě a pak mu Baťa nabídl, aby byl u něj šéflékařem. Vybudoval tam celou pracovní medicínu. Když jsem pak byl v Americe, kde jsem dělal klinický trénink na Mass General (Massachusetts General Hospital, pozn. red.), což je jedna z nejslavnějších nemocnic ve Spojených státech, tak mi tatínek volal, že můj dědeček tam byl před 50 lety. A jel tam lodí tři týdny! Prostě, ty geny se nějak projevily. Já jsem šel nejdřív na počítače na ČVUT, myslel jsem, že to bude zajímavé, ale pak jsem si uvědomil, že doopravdy bych chtěl být doktor. Tak jsem šel ještě na medicínu.
S čím jste odcházel do Ameriky?
Amerika, to byla v té době dekáda mozku (Decade of the Brain), jak vyhlásil prezident Ronald Reagan, nadšení, že budeme rozumět tomu, co se v mozku děje. Hlavní důvod pro mě byl ale ten, že mi přišlo absurdní, abych se stal politikem. Nabídli mi, abych šel do New Yorku dělat Ph.D., tak jsem si říkal: „Bude to dobrodružství, na pár let pojedu. Naučit se víc a přivézt to zpátky domů.“ Já jsem měl obrovské štěstí, že revoluce přišla, když jsem byl v páťáku, v momentě, kdy jsem byl schopen to tady nějak dodělat a roztáhnout křídla a vyletět. Kdyby se to stalo o pět let později, tak už jsem pracoval na neurochirurgii, byl bych tam nějakým způsobem zaběhnutý. My jsme se s manželkou Danou brali ve druháku na medicíně, ve třeťáku jsme měli Veroniku. Jistě by se mi odcházelo hůř, pokud by to vůbec šlo. A tak jsem najednou stál na ulici v Brooklynu jen s jedním kufrem, v němž z poloviny byly anglické slovníky, a padesáti dolary v kapse.
Doporučil byste totéž dnešním studentům?
Jak říkal Mark Twain: „Go west, young man!“ Perspektiva světa, Evropy a hlavně malého Česka je z Ameriky úplně jiná. A vidět to jako mladý člověk je naprosto úžasné a nenahraditelné. Nejen jak ta země vypadá, ale co je tam možné. Jak vám tam fandí a podpoří vás, když máte odvahu se o něco pokusit. Po medicíně v Česku a Ph.D. v Americe jsem dělal neurologický klinický trénink v Bostonu, přednášel na Yale, už jako neurolog. A potom, protože nemoci, na kterých jsem pracoval, byly neléčitelné, a já jsem si říkal, že je musíme nějak vyléčit, jsem šel do Pfizeru (farmaceutická firma, pozn. red.). Tam jsem pracoval na vývoji léků, a zároveň jsem měl šanci naučit se byznys. Později jsem začal pracovat v biotechnologické firmě v San Franciscu a měli jsme velmi úspěšný program, na kterém jsme udělali transakci přes miliardu dolarů s druhou největší japonskou farmaceutickou firmou. Pak po zkušenostech jako CEO ve dvou dalších biotechnologických firmách jsem byl schopen založit Alzheon, kde to teď vypadá, že se nám podařilo, alespoň vědecky, vyřešit problém Alzheimerovy nemoci a dalších neurodegenerativních onemocnění.
Takže americký sen?
Zní to jako sen! Máme šanci mít první lék na doposud neléčitelné onemocnění a obrovskou hrozbu lidstva. To je prostě life story, která nikde jinde není možná. Nebyl jsem zrovna pilný žák, tak moje učitelky vždycky říkaly: „Ten Tolar snad nedostuduje ani gymnázium.“ Tehdy jsem si nedovedl představit, že bych dělal takové věci. Ale na to člověk musí být v Americe. Tam se ti ty věci samy ukážou. To, že jako kluk ze Zahradního Města budu jednou zakládat společnosti v Americe, jsem si neuměl představit. To je důvod, proč člověk musí roztáhnout křídla, když je mu dvacet.
Jak moc vám pomohl étos sametové revoluce?
My jsme byli v situaci, kdy jsme nic nemohli. Nikam nás nepustili, ani do Jugoslávie. Nesměli jsme číst zakázané knížky a poslouchat zakázanou hudbu. Dvě generace, našich rodičů a našich prarodičů, to měly ještě daleko horší. A najednou, když je ti dvacet, tak nejen že se to změní, ale ty máš šanci to sám měnit. A to tehdy bylo naprosto nepředstavitelné, nikdo nevěřil, že se ve společnosti vůbec něco může stát. Ještě v květnu, v červnu roku 1989 panovala ve společnosti nálada, že se nikdy nic nezmění. A my jsme pak měli šanci být u toho a udělat to slušně, udělat to sametově, což se nikde jinde nepovedlo. Tehdy jsme jako mladí kluci vyjížděli do fabrik a mluvili třeba před tisícovkou lidí někde v ČKD. Nám skutečně narostla křídla. My jsme najednou měli pocit, že všechno je možné. A že to místo, kam jít a kde to realizovat, je samozřejmě Amerika.
Nikdy jste neměl chuť se vrátit?
Já jsem se vždycky chtěl vrátit, původní plán byl jen trochu dobrodružství a cest, o kterých jsem snil u knížek, jako je „On the Road“ od Jacka Kerouacka, tedy výlet tak nejvíc na dva roky! Ale nejdřív musíme dotáhnout vývoj léku. Poprvé v historii máme šanci léčit neurodegenerativní nemoci a vyvinout centrum pro jejich léčbu, které nikde na světě neexistuje. O tom se teď tady v Česku bavíme s ministry, s rektorem Karlovy i Masarykovy univerzity, s Akademií věd.
Účinný lék na alzheimera na dosah…?
Na jakém principu lék funguje?
V mozku spálíme asi 20 % energie, takže tam produkujeme obrovské množství zplodin, asi váhu mozku, tedy 1,5 kg každý rok. A jak stárneme, je čím dál těžší pro naše stárnoucí cévy tyto zplodiny z mozku vyčistit. To je důvod, proč vznikají neurodegenerativní nemoci: Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, ALS a další. Museli jsme vybudovat úplně nové vědecké poznání, přijít na to, co je ten toxin, jakým způsobem zabránit jeho formování, jakým způsobem dostat lék do mozku a jakým způsobem a u jakých pacientů to nejdřív léčit. Za posledních 20 let nebyly vyvinuty žádné nové léky, protože jsme nerozuměli fungování mozku.
Proč to nenapadlo někoho před vámi?
Protože klinicky nic nefungovalo, věda byla neproniknutelná, a tak bylo strašně dlouho nejasné, co je ten problém, co je prvotní spouštěč patologického procesu.
Jak to, že tento spouštěcí moment nikdo nehledal?
Oni hledali. Nedávno vyšel článek, že za posledních 20 let bylo na výzkum a vývoj léku na Alzheimerovu nemoc utraceno 600 miliard dolarů. 600 miliard dolarů! To je desetinásobek ročního rozpočtu České republiky. A nic z toho není, žádný lék. My jsme měli šanci se z toho poučit. Když to všechno postupně vybuchovalo, byli jsme schopni se na problém podívat naprosto zčerstva a říct si, jak to můžeme udělat líp. Byli jsme schopni vyřešit vědecký problém (nejnověji viz tento článek). Když už víš, jakým způsobem to vyřešit, tak trvá 10 až 14 let dostat se do fáze vývoje, kde jsme teď my. Je nutné udělat všechny preklinické i klinické studie. My máme technologii schopnou odplavit nahromaděné toxiny z mozku. Náš lék to umožní změnou jejich tvaru. Dr. Stanley Prusiner, který objevil priony a popsal, jak změna tvaru proteinů způsobuje jejich toxicitu, s námi pracuje a dostal za to Nobelovu cenu.
Tento objev jste tedy učinili přímo vy, vaše výzkumná skupina?
Ano, protože jsme měli šanci sedět na špičce všeho tohoto poznání. V situaci, kdy to všechny velké firmy vzdávaly, jsem byl schopen sehnat ty nejlepší lidi z ostatních firem. Ptala jste se, jak to, že se to podařilo zrovna nám. Hlavní důvod je, že v malé společnosti lidi nesvazuje byrokracie, jsou přímo zodpovědní za svá rozhodnutí. Jsou schopni bez emocí analyzovat data, a když se něco změní, tak jsou kdykoli schopni hned začít pracovat v novém směru. To se ve velkých společnostech nikdy nestane. Tam když už běží nějaký program, tak se velmi těžko mění. Velké farmaceutické společnosti v současné době dělají primárně prodej léků, ne vývoj a inovaci. Inovace se dějí v menších biotechnologických firmách. Náš první krok, a taky důvod, proč jsme založili Alzheon, byla přesná medicína. Precision medicine. Byli jsme první, kdo řekl, že pokud neidentifikujeme rizikové geny a procesy v mozku, které nemoc způsobují, a pokud nenajdeme pacienty, kteří primárně mají důvod, aby to u nich někdo řešil, tak nelze uspět. Programy, které selhaly, se snažily léčit všechny pacienty najednou. Hledaly lék, který vyléčí všecko. Což je nesmysl.
Do určitého věku probíhá odplavování toxinů z mozku přirozeně?
Jeden z našich hlavních objevů byl, že v mozku existuje systém, který odplavování toxinů umožňuje a který do určitého věku člověka chrání proti tomu, aby dostal Alzheimerovu nemoc. A náš lék tento vnitřní obranný systém dále stimuluje asi 12krát. Okolo 40 let věku, kdy se v průměru u lidí dekompenzuje možnost samočištění mozku – a důvod je hlavně vaskulární – se začne akumulovat toxin. To trvá 20 nebo 25 let a toxin postupně zničí 10 až 15 % mozku. Zabije asi 10 miliard neuronů z těch 85 miliard, se kterými se člověk narodí. V tom momentě se objeví klinické příznaky Alzheimerovy nemoci. A my máme poprvé v historii šanci teď tomu úplně prvnímu kroku zabránit. Jsme schopni zastavit nemoc, i když už došlo ke ztrátě části mozkové hmoty, pokud zastavíme prvotní proces. A náš cíl je, že nejen že nemoc budeme léčit ve fázi klinických příznaků, ale že tomu patologickému procesu budeme preventivně schopni předcházet. Náš lék je bezpečný, je to tabletka, dostává se dobře do mozku a je efektivní.
Koho budete léčit? Když se po 40. roku věku odplavování toxinů z mozku obecně zhoršuje a může vést dříve či později ke klinickým projevům Alzheimerovy nemoci, nebylo by užitečné podávat váš lék preventivně od určitého věku každému?
Cílem je využívat náš lék podobně, jako používáme statiny u kardiovaskulárních onemocnění. V určitém věku udělá lékař anamnézu, zhodnotí rizikové faktory, např. gen APOE4, výskyt biomarkerů – my se můžeme podívat do mozku a zjistit, jestli se tam toxin akumuluje – a podle toho nasadit léčbu. Pokud dojde k intervenci kdykoli v období 20 nebo 25 let před nástupem příznaků, tak k jejich nástupu nikdy nedojde! Bohužel riziko nemoci s věkem stoupá. V 65 letech jsou to 2 % lidí, pak se to každých 5 let zdvojnásobuje, takže v 85 letech je to 40 až 50 % lidí, tedy skoro polovina. Kdybychom žili déle, všichni dostaneme alzheimera. Někteří lidé mají ochranné faktory, ale riziko hrozí u všech. Pokud by se podařilo intervenovat dříve, tak se podaří významně prodloužit kvalitu života.
Take Your Chances!
Jak dlouhá byla cesta od pochopení toho, jak tyto procesy v mozku fungují, k vývoji účinného léku?
Máme údaje od dvou tisíc pacientů v hodnotě půl miliardy dolarů, což je velice vzácné. Tím, že jsme se zaměřili na přesnou medicínu, tak nyní máme data, která nám říkají, jaká je dávka, jakým způsobem lék podávat a u kterých pacientů, jak často a v jakých stadiích nemoci. Což jsou klinické faktory pro to, abychom poslední studii udělali úspěšně.
Jakým způsobem se shánějí hvězdy do týmu, který dokáže dojít v léčbě Alzheimerovy nemoci nejdál na světě?
Alzheon jsme založili před šesti lety doslova v naší kuchyni. Takový brainstorming u vína se schopnými lidmi (směje se). Byla to moje čtvrtá biotechnologická firma, tehdy jsem do toho dal ze začátku vlastní peníze a první dva roky všechno platil z vlastní kapsy. Všichni se ptali, jestli jsem se nezbláznil. V té době to už mnoho velkých firem vzdalo a přestalo v tomto směru cokoliv dělat. Takže já jsem si byl schopen vybrat naprosté špičky a říct jim: „Pojďte, uděláme to jinak.“ To je možné jedině v Americe. Ale i když už víš, co udělat, tak se nedá začít z ničeho. Naštěstí jsem měl k dispozici peníze, ze kterých jsem byl schopen firmu skoro dva roky sám podporovat. Taky nemůžeš jen tak někoho vytáhnout ze školy a říct mu: „Tak, teď budeš tady na tom pracovat.“ Potřebuješ zkušenosti. A je strašně málo lidí, kteří v současné době s tímto problémem už nějakou zkušenost mají. Institutional experience prostě neexistuje. A proto uvažujeme o tom, že bychom založili centrum pro neurodegenerativní nemoci právě tady v Česku. Poprvé v historii máme šanci tyto nemoci efektivně léčit, máme na to technologii, víme, jakým způsobem k tomu přivést světové špičky.
V čem je výhodné založit takové centrum v Česku a ne ve Spojených státech?
Já jsem chtěl kdysi odjet na dva roky, něco se naučit a vrátit se. Tak proč to nemůže být teď, po pětadvaceti letech? Teď sem můžeme něco přinést.
V rámci klinických studií spolupracujete s neurology z České republiky, včetně 2. lékařské fakulty. S kým konkrétně?
Na fakultě pracuje můj moc dobrý kamarád (prof. Jakub Hort, pozn. red.) – se kterým jsme mimochodem také dělali revoluci – který vybudoval na světě naprosto unikátní klinickou studii, asi 2000 pacientů s Alzheimerovou nemocí s přesně definovanými informacemi, co se týče klinického průběhu, zobrazovacích metod, biomarkerů a tak dále. Nám to teď poskytuje zásadní informace o tom, co se děje, když je v mozku přítomen ochranný faktor – jak se mění s věkem, jak se mění s nemocí, jak se mění podle různých typů neurodegenerativních onemocnění. Společně jsme už výsledky publikovali. Dělá to Jakub Hort a MUDr. Kateřina Sheardová (1. neurologická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity, pozn. red.). To je ta česká stopa, šance dát se dohromady a udělat něco právě tady.
Co bude dál?
Nám bude trvat ještě čtyři až pět let, než doděláme poslední klinickou studii a náš lék bude dostupný pacientům. Samozřejmě je ale mnoho pacientů, kteří by lék chtěli dřív. V Americe existuje v rámci regulačního úřadu pro léky proces, kdy lze povolit podávání léku dřív, než je oficiálně uveden na trh. A my bychom chtěli v rámci kohorty, kterou má Jakub Hort, lék podávat některým pacientům také tady, což je další možnost, která by mohla být naprosto unikátní pro Českou republiku. Už jsme o tom i jednali s ředitelem a vedením nemocnice v Motole. Nebudou to stovky, budou to třeba desítky pacientů. Ale mohou poskytnout jedny z prvních dat o tom, jak lék funguje u pacientů, jak mění výsledky ze zobrazení mozku a biomarkery, a to všechno by vzniklo na základě této studie. Už to děláme v Americe, kde lék dostane první pacient, ale tady by to mohlo začít taky, hned jak to povolí regulační orgány a etické komise.
Jak se budou vybírat pacienti, kteří na lék budou mít nárok?
Pro Alzheimerovu nemoc je hlavní rizikový faktor věk a druhý hlavní rizikový faktor je gen APOE4 pro protein, který přenáší v těle tuky a má ho zhruba každý pátý člověk. A ten se dá velice snadno zjistit. To byl problém, na kterém jsem pracoval, když jsem šel do Ameriky, a za který jsem dostal Ph.D. Člověk, který má tuto genetickou variantu, ztrácí schopnost čistit z mozku toxin. U toho, kdo má jednu kopii, začne akumulace toxinu ne ve čtyřiceti letech, ale o osm let dříve, a u osob, které mají dvě kopie, až o patnáct let dříve. Když léčíme pacienty v počátečním stadiu klinických příznaků, kdy začínají hledat klíče a ztrácet věci, tak za rok a půl nepoznávají svoje děti a jsou institucionalizovaní. My jsme schopni to na rok a půl zastavit, to jsou naše data, která nyní budeme opakovat. Další snadno měřitelná věc je atrofie mozkové hmoty. I to jsme schopni zastavit. Zatím máme data za rok a půl. Když ztratíš 15 procent mozku, je to obrovská ztráta, kterou mozek není schopen kompenzovat. A to nastává ve chvíli, kdy se objeví klinické příznaky. Hippokampus v mozku je struktura, která je na začátku nejsenzitivnější k atrofii. Ztratíš asi 400 kubických milimetrů za rok. Tak agresivní je ta nemoc. A my jsme to schopni s nejvyšší dávkou našeho léku úplně zastavit. Vedlejší účinky kromě nějaké žaludeční nevolnosti zatím nejsou. Podporujeme vnitřní obranný systém mozku, to je na našem léku unikátní. Máme ho ve formě pilulky, je snadno vstřebatelný. 40 % se dostává do mozku, protože mozek ho tam chce. Mozek chrání bariéra, ale my jsme byli schopni najít systém, který tam účinnou látku dostává.
Nějaký vzkaz závěrem?
Můj příběh, to, jak se věci poskládaly, je pravděpodobnost jedna k milionu a moc rád pomůžu ostatním, kteří si na to také troufnou. Když jsem chodil v roce 1989 po ulici, tak jsem si nic takového nedokázal představit. Že to takhle dopadne, to je stejná šance, jako že poletíš na Měsíc. So take all of your chances!! Rozumíš?
Tereza Kůstková
