Časná Alzheimerova choroba – prostorová navigace a gen APOE

Cílem studie bylo zjistit vztah mezi APOE ε4 alelou a prostorovou navigací u pacientů s amnestickou mírnou kognitivní poruchou a zhodnotit, jakou úlohu zde hraje objem hipokampu. Amnestická mírná kognitivní porucha (aMCI) je stádium předcházející Alzheimerovu chorobu, které se projevuje různým stupněm poškození paměti a zatím zachovanou soběstačností. Jedinci s aMCI však tvoří heterogenní skupinu, ze které jen část progreduje do Alzheimerovy choroby (cca 15 % za rok).

Do studie bylo zařazeno 74 pacientů s klinicky potvrzenou diagnózou aMCI (33 pacientů, kteří nebyli nosiči APOE ε4 alely a 26 heterozygotů a 15 homozygotů pro APOE ε4 alelu). Protokol studie zahrnoval vyšetření egocentrické a allocentrické navigace v počítačové verzi lidské analogie Morrisova vodního bludiště a vyšetření MRI mozku s následnou automatickou volumetrií hipokampů. Autoři nenalezli žádné rozdíly v neuropsychologických testech u těchto tří skupin. Analýzy kontrolované pro věk, pohlaví, vzdělání a volné paměťové vybavení ukázaly, že pacienti s APOE ε4 alelou měli horší výkon ve všech úlohách na prostorovou navigaci. Homozygotní nosiči APOE ε4 alely měli horší výkon než heterozygotní nosiči této alely. Objem pravého hipokampu byl zodpovědný za rozdíly mezi skupinami v allocentrické a allocentrické oddálené úloze, ale nikoli v úloze egocentrické. Pomocí jednoduchého počítačového testu prostorové navigace autoři prokázali, že postižení prostorové navigace se zhoršuje se stoupajícím počtem APOE ε4 alel. Toto zhoršování je alespoň částečně způsobeno rozdíly v objemech pravého hipokampu.  Na otázky odpovídá první autor článku MUDr. Jan Laczó, Ph.D., z Neurologické kliniky, který se tématu věnoval i ve své nedávné habilitační přednášce před vědeckou radou 2. LF a jako vyzvaný řečník s problematikou seznámil návštěvníky letošní Vědecké konference.

V Publikačním okénku z května 2011 (viz zde) jste uvedl, že testování prostorové orientace může v rámci heterogenní skupiny aMCI odhalit pacienty, kteří mají vyšší riziko rozvoje Alzheimerovy choroby na rozdíl od běžně používaných neuropsychologických testů. To vaše současná studie potvrdila. Jaké nové poznatky oproti stavu před několika lety přinesla?

V této navazující studii jsme výrazně navýšili soubor pacientů s aMCI, což nám umožnilo pacienty s přítomností alely ε4 dále rozdělit na heterozygotní nosiče s přítomností jen jedné alely ε4 a homozygotní nosiče se dvěma alelami ε4. Naše výsledky nejen ukázaly, že homozygotní i heterozygotní nosiči alely ε4 měli výrazně horší výkon v obou složkách prostorové navigace ve srovnání s pacienty bez přítomnosti alely ε4, ačkoli se nelišili v celkovém kognitivním výkonu ani v žádném z neuropsychologických testů, ale také to, že v přímém srovnání dvou skupin pozitivních na alelu ε4 měli homozygotní nosiči alely ε4 s aMCI horší výkon v prostorové navigaci než nosiči heterozygotní. Z těchto výsledků vyplývá, že postižení prostorové navigace se zhoršuje se stoupajícím počtem APOE ε4 alel obdobně jako riziko rozvoje demence způsobené Alzheimerovou chorobou, kde jedinci s jednou alelou APOE ε4 mají 2–3krát a osoby se dvěma alelami ε4 mají 11–12krát větší pravděpodobnost jejího rozvoje ve srovnání s osobami s častěji se vyskytující „neutrální“ alelou ε3.

Nově jsme zde hodnotili i vliv velikosti hipokampu na prostorovou navigaci a prokázali, že rozdíly v objemech pravého hipokampu jsou zodpovědné za zhoršení allocentrické navigace a allocentrického oddáleného vybavení, ale nikoli za zhoršení navigace egocentrické u pacientů s aMCI, kteří jsou homozygotními, i těch, kteří jsou heterozygotními nosiči alely APOE ε4. Naše výsledky tedy naznačují, že pravý hipokampus hraje klíčovou úlohu v allocentrické navigaci u pacientů s aMCI.

Dalším důležitým přínosem naší studie je zjištění, že postižení prostorové navigace související s přítomností alely APOE ε4 lze detekovat nejen pomocí testů v reálném prostředí (jak jsme prokázali v minulé studii), ale také pomocí jednoduchého počítačového testu, který z testu v reálném prostředí vychází a který má potenciál být více dostupný a použitelný v rutinní klinické praxi a v rámci translačního výzkumu při zkoušení nových léků.

Dokážete nyní na základě zjištěných skutečností lépe vytipovat jedince ve stádiu aMCI, u nichž později hrozí rozvinutí Alzheimerovy choroby? Lze díky tomu nasadit léčbu, která nástup Alzheimerovy choroby oddálí?

Naše pracoviště je spolu s ostatními světovými centry stále více úspěšné v diagnostice prodromální Alzheimerovy choroby (Alzheimerovy choroby ve stadiu aMCI). Jsou k dispozici stále lepší nástroje pro časnou diagnostiku Alzheimerovy choroby zahrnující neuropsychologické testy, včetně testů experimentální neuropsychologie, kam patří i testování prostorové navigace, velkým přínosem je používání strukturálního zobrazení mozku pomocí magnetická rezonance s následným měřením objemu jednotlivých mozkových struktur, funkčního zobrazení mozku pomocí jednofotonové emisní výpočetní tomografie (SPECT) či pozitronové emisní tomografie (PET) a stanovení hladin proteinů specifických pro Alzheimerovu chorobu v mozkomíšním moku. Ačkoli se časná diagnostika neustále zlepšuje, na poli terapie zatím nedošlo k zásadnějším změnám, které by se uplatnily v klinické praxi. Účinnost symptomatické kognitivní medikace byla prokázána u pacientů s lehkou demencí způsobenou Alzheimerovou chorobou, ale nikoli u pacientů s aMCI s výjimkou jedné studie z roku 2005 vedené dr. Petersenem, která prokázala efekt kognitivní medikace (donepezilu) na snížení rizika rozvoje demence u pacientů s aMCI, kteří byli nositeli rizikové alely APOE ε4. Pozitivní výsledky této studie se bohužel v následujících studiích nepodařilo zopakovat, což je nejspíše způsobeno heterogenitou skupiny pacientů s aMCI. V současné době probíhají klinické studie (např. s vakcinací proti beta amyloidu), které se snaží v rámci skupiny aMCI lépe definovat rizikové jedince, pacienty s prodromální Alzheimerovou chorobou, u kterých by dle předpokladů měla být léčba efektivní. Na výsledky těchto studií si však budeme muset zatím ještě počkat.

Jakým mechanismem ovlivňuje přítomnost alel ε4 genu pro APOE objem pravého hipokampu?

Hipokampus je jednou z prvních mozkových struktur postižených patologickými procesy u Alzheimerovy choroby a je také jednou z prvních struktur, která u Alzheimerovy choroby podléhá atrofii. Patologické procesy spojené s Alzheimerovou chorobou zahrnující agregaci beta amyloidu a tau proteinu spolu s patologickou fosforylací tau proteinu jsou potencovány právě přítomností alely APOE ε4. Tyto procesy vedou nejprve k synaptickému postižení, které se projeví poruchou funkce (například postižením prostorové navigace), a postupně vedou i k apoptóze nervových buněk, kterou jsme následně schopni detekovat na magnetické rezonanci mozku jako zmenšení objemu dané struktury.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24749727