Doc. Jana Haberlová, která bude přednášet na Vědecké konferenci, se dlouhodobě specializuje na léčbu neuromuskulárních nemocí dětí. V květnu 2020 léčila prvního pacienta s diagnózou spinální svalová atrofie genovou terapií, přípravkem Zolgensma. Do dnešního dne byla tato léčba ve FNMH podána dalším 35 dětem. V roce 2024 se stala ošetřující lékařkou Martínka Zatloukala, který v důsledku genetického syndromu AADC trpěl téměř permanentními dystoniemi a jedinou kauzální možností léčby byla rovněž genová terapie. Mluvili jsme o aktuálním vývoji Martínkova stavu, způsobech podání genové terapie, o tom, jaké jsou perspektivy této metody do budoucna a zda jsou zkušenosti přenositelné mezi různými druhy nervosvalových postižení.
Syndrom AADC – Vzácné genetické neurologické onemocnění, spočívající v nedostatku dekarboxylázy aromatických L‑aminokyselin. Tělo nedokáže vyrábět dostatek enzymu AADC (Aromatic L‑Amino Acid Decarboxylase), nezbytného pro tvorbu neurotransmiterů dopaminu a serotoninu, které umožňují komunikaci mezi nervovými buňkami. Nemoc se obvykle projeví už v kojeneckém věku: dítě neudrží hlavu, nevyvíjí se motoricky, má mimovolní pohyby, výrazné pocení, zažívací obtíže a celkově těžkou poruchu hybnosti i mentálního vývoje. Příčinou je mutace v genu odpovědném za tvorbu enzymu AADC. Celosvětově je známo přibližně 120–150 případů. Existuje genová terapie Upstaza, která se podává neurochirurgicky přímo do mozku, do oblasti bazálních ganglií (putamen).
Je Martínek se syndromem AADC typický pacient mezi těmi, o které se běžně staráte?
Martinek je naprosto výjimečný – je druhým pacientem v Česku, který má geneticky potvrzené onemocnění zvané AADC syndrom, a je první, kterému byla na toto onemocnění podána genová léčba.
Jak se liší genová terapie, kterou podstoupil Martínek, od té, kterou používáte u spinální svalové atrofie?
Genová terapie je obecný princip léčby, kdy do těla pacienta vpravíte umělý lidský gen za účelem léčby, prevence či diagnózy. Jednotlivé genové terapie se od sebe zásadně liší, a to jak strukturou umělého genu a typem vektoru, tak cestou podání. U prozatím registrovaných genových terapií pro nervosvalová onemocnění se jedná o systémovou genovou léčbu: pacientovi je podán umělý lidský gen pomocí virového vektoru formou nitrožilní infuze. U spinální svalové atrofie je takto podaná genová léčba vysoce efektivní. Aktuálně léčbu podáváme nejčastěji u novorozenců, kteří jsou diagnostikováni v rámci programu novorozeneckého screeningu. Oproti tomu u Martínka a syndromu AADC se genová léčba podává lokálně peroperačně, a to do centrálního nervového systému, do oblasti putamen.
Související
Zveřejňujeme program Vědecké konference 2026
2 dny, 4 bloky, 38 přednášejících, 5 přednášek v angličtině, 4 workshopy, 2 posterové sekce, 1 přestávka a 2 pauzy na oběd
22. a 23. dubna 2026
Související
Zveřejňujeme program Vědecké konference 2026
2 dny, 4 bloky, 38 přednášejících, 5 přednášek v angličtině, 4 workshopy, 2 posterové sekce, 1 přestávka a 2 pauzy na oběd
22. a 23. dubna 2026
Jak to probíhá?
Na počátku je vždy pohovor s rodinou o diagnóze a možnostech léčby. Pokud se na genové léčbě shodneme, pacient je hospitalizován a celkově přešetřen a připraven. Samotná genová terapie vypadá snadně, jedná se o hodinovou nitrožilní infuzi. Během této hodiny do těla pacienta vpravíme vysoké množství virového vektoru, který nese umělý lidský SMN gen v řádech 1014.
Jak si při infuzi virový vektor a geny najdou místo, kam se mají navázat?
Virový vektor proniká do všech buněk těla, přesto podle typu vektoru má vždy vyšší afinitu k některým tkáním. U SMA má virový vektor AAV9 zvýšenou afinitu právě k nervových buňkám, ale i buňkám jater a srdce. Tento virový vektor způsobí, že se umělý gen nezabuduje přímo do DNA pacienta, ale vytváří v jádře vlastní strukturu, takzvaný epizom. Protože nervové buňky se po narození dále nedělí, epizom v buňkách zůstává – na rozdíl od ostatních buněk těla, které regenerují, z těchto buněk se umělý gen postupně vymývá. Nakonec by měl zůstat pouze v nervových buňkách.
Jak byl umělý gen podán Martínkovi?
Lék Upstaza, který byl schválený pro syndrom AADC, se podává stereotakticky, neurochirurgickým výkonem, a to cíleně do oblasti bazálních ganglií. Používá se také virový vektor AAV2, který se nezabuduje do DNA pacienta, k cílovým buňkám se dostane lokálně difuzí v místě aplikace, v tomto případě v oblastech putamen. Samotná aplikace léčby je časově náročná, v řádech několika hodin. Je nutné nejdříve pacientovi připevnit neuronavigační rám a postupně měnit polohu stereotaktické aplikační jehly, tak aby genová terapie byla podána do co nejširší oblasti.
Bylo nutné navrtat lebku?
Ano, a to je bohužel prozatím hlavním věkovým limitem této léčby. Stereotaktický rám je ve většině případů možné k aplikaci použít od přibližně dvou let věku, kdy již je řádně osifikována lebka. Toto je i důvodem registračního omezení, léčba je registrována pro děti od dvou let věku, a to i přes fakt, že daný enzym chybí již během intrauterinního vývoje a vede k vývojovým změnám na mozku. Výhodou by proto byla časná léčba, například v novorozeneckém věku. Dalo by se to obejít robotickou aplikací, ta ale zatím není standardně dostupná, děti na léčbu čekají a bohužel je to stojí nevratné poškození mozku.
Byla technická náročnost důvodem, proč byl Martínek operován v Montpellier ve Francii?
Ano, v Motole jsme s touto léčbou do případu Martínka neměli zkušenost. Technicky by byli naši neurochirurgové schopni výkon provést, ale k této možnosti je nutná oficiální akreditace. Její získání by však významně oddálilo Martínkovu léčbu, proto jsme využili možnosti léčby v Montpellier.
Jaké jsou jiné formy podání genové terapie?
Obecně se genová terapie nejčastěji využívá v hematoonkologii. Pokud je mi známo, většina těchto terapií se provádí ex vivo. Nejčastěji se pacientovi odeberou vlastní buňky, které jsou následně v laboratoři geneticky upraveny, například vložením genu pro specifický receptor, který je schopný rozpoznat a zničit nádorové buňky.
In vivo léčba s lokálním podáním, jako například u Martínka, se využívá také v oftalmologii, kde se genová terapie aplikuje přímo pod sítnici.
To je elegantní: funkčním genem opravíte orgán, který je vývojově postižený.
Jistě, genová terapie je na první pohled velmi efektivní a jednoduchá. Chybí-li pacientovi gen, nahradím ho umělým genem a vyřeším problém. Když ovšem začnete genovou terapii používat v praxi, zjistíte, že takto jednoduché to není. Genová terapie má mnohá úskalí: genetické, imunologické a jiné bariéry, které budeme muset postupně překonávat. Podstatný je i nález před léčbou, u progresivních nemocí, jako je například svalová dystrofie, je u všech příznakových pacientů nutné počítat s faktem, že nemoc genovou terapií nevyléčíme, pouze stabilizujeme.
Ani příběh genové terapie u spinální svalové atrofie není černobílý. Máme i zcela výjimečného pacienta se spinální svalovou atrofií, kterému jsme podali genovou léčbu, ale efekt jsme vyhodnotili jako nedostatečný a pacienta léčíme kombinovanou kauzální léčbou. Jedná se však o velmi raritní případ, obecně má genová terapie u spinální svalové atrofie vysokou efektivitu.
Proč se genová terapie zatím nepoužívá u Duchennovy svalové dystrofie, kterou se rovněž zabýváte?
Příběh svalové dystrofie typ Duchenne je naprosto odlišný. Genová terapie, i když je v některých zemích světa dostupná, jako například v USA, Japonsku nebo Izraeli, není v Evropské unii registrována. Principiálně je problém u Duchennovy svalové dystrofie stejný: chybí gen, proto se nabízí náhrada umělým lidským genem, a problém by mohl být vyřešen. V praxi to má ale celou řadu nejasností.
Jakých?
Faktorů je více. Roli hraje skutečnost, že svalové hmoty je v organismu velké množství a přestup virového vektoru do buněk kosterního svalstva je velmi variabilní. Svaly navíc regenerují, takže epizom se postupně vymývá.
Podstatným faktorem je také to, že gen pro dystrofin je natolik velký, že se nevejde do jednoho virového vektoru. Proto byl vyvinut takzvaný minidystrofin, tedy zkrácená forma genu, která však vede pouze k úpravě tíže fenotypu.
Dále je po podání pozorována významná imunitní reakce. Svou roli zde hraje i skutečnost, že někteří pacienti s Duchennovou muskulární dystrofií daný protein vůbec netvoří, a jejich organismus tak může na produkt terapeutického genu reagovat jako na protein tělu cizí.
Souhrnně lze říci, že u genové terapie DMD zůstává zatím mnoho otazníků. Poměr mezi účinností a riziky je natolik nejasný, že Evropská léková agentura prozatím registraci nepovolila.
U kterých dalších nemocí se v nejbližší době může uvažovat o genové terapii?
Neuromuskulární onemocnění se velmi nabízejí pro genovou terapii, neboť příčinou je často chybění strukturální či funkční bílkoviny. U některých dalších typů svalových dystrofií je už velmi pokročilý vývoj klinických studií, některé jsou ve fázi 3. Přesto klinické studie ne vždy vedou k registraci léčby. Například u kongenitální myotubulární myopatie byl již klinický výzkum ve fázi 3, efektivita byla vysoká, přesto pro fatální nežádoucí účinky byl vývoj pozastaven.
Jak v Motole přispíváte k výzkumu možností genové terapie?
Základní výzkum zaměřený na genovou terapii nervosvalových nemocí v Motole ani v České republice bohužel není. Snažíme se spolupracovat se zahraničními pracovišti, přispíváme klinickým výzkumem, popisujeme reakce pacientů na nové terapie a předáváme klinické zkušenosti. Inovativní terapie, mezi které genová terapie spadá, mají ze své podstaty rizika, například u genové terapie spinální svalové atrofie některé typy i fatálních nežádoucích účinků byly popsány až po registraci léčiva.
Kde jsou centra výzkumu?
Centra výzkumu se nacházejí především v USA, nicméně i v Evropě vznikají, někdy i překvapivě malé, výzkumné laboratoře zaměřené na genovou terapii, které po preklinickém testování na zvířecích modelech vyhledávají investory a následně zahajují humánní klinické studie.
Domnívám se, že právě tento model představuje cestu do budoucna: vznik menších, vysoce specializovaných výzkumných pracovišť zaměřených na konkrétní vzácná onemocnění, která po úvodním výzkumu hledají investory pro další klinické testování.
Znám lidi, kteří když se řekne genová terapie, vylekají se.
Je pravda, že někteří rodiče se při prvním rozhovoru zaleknou pojmu genová terapie. Přesto máme pouze jedinou rodinu, která si genovu léčbu nakonec nepřála, byla zde však alternativa jiné léčby. Někdy se objevují i pro nás překvapivé osobní otázky: třeba nakolik zůstává zachované „genetické pouto“ mezi rodičem a dítětem, když dítě dostane gen, který nebyl součástí původní výbavy. Je to stále jejich dítě? Je to pochopitelná emoce, přesto je potřeba stále vysvětlovat, že genová terapie nemění identitu dítěte a nemění jeho dědičnost. Je důležité o těchto otázkách otevřeně mluvit.
Kam se dostal k dnešnímu dni Martínek? Splnila léčba očekávání?
Za rodiče mluvit nemohu, jejich očekávání bývají vždy velmi vysoká a Martínek má přetrvávající hendikep. Z pohledu lékaře však jeho zlepšení naplnilo má očekávání.
Nejdůležitější je, že vymizel diskomfort, kterým Martínek trpěl před léčbou. Před zahájením terapie měl Martínek téměř permanentní stavy propínání těla, vegetativní krize a byl výrazně plačtivý, zatímco nyní jde o spokojené dítě. Je schopen s dopomocí stát, zlepšil se i sociální kontakt, byť stále neodpovídá jeho věku. Léčbu podstoupil až ve dvou letech věku, proto jsme ani neočekávali úplné vymizení handicapu – je důležité mít realistická očekávání.
