Mutace v genu GNB1 vede k rezistenci na TKI u ETV6-ABL1+ leukémie

An activating mutation of GNB1 is associated with resistance to tyrosine kinase inhibitors in ETV6-ABL1-positive leukemia.

Zimmermannova O, Doktorova E, Stuchly J, Kanderova V, Kuzilkova D, Strnad H, Starkova J, Alberich-Jorda M, Falkenburg JHF, Trka J, Petrak J, Zuna J, Zaliova M. Oncogene. 2017 Oct 26;36(43):5985–5994. doi: 10.1038/onc.2017.210. Epub 2017 Jun 26. IF: 7.52

MUDr. Olga Zimmermannová, Ph.D.

Publikaci představuje první autorka MUDr. Olga Zimmermannová, Ph.D., z Kliniky dětské hematologie a onkologie 2. LF UK a FN Motol.

Fúzní gen ETV6-ABL1 představuje vzácnou, ale rekurentní aberaci vyskytující se u různých hematologických malignit u dětí i dospělých. Produktem fúzního genu je stejně jako u BCR-ABL1+ leukémií konstitutivně aktivovaná aberantní kináza, která vede k deregulaci řady buněčných procesů, a tím i k transformaci leukemické buňky. Aberantní kinázu lze in vitro inhibovat pomocí tyrozin kinázových inhibitorů využívaných v léčbě BCR-ABL1+ leukémií. Podle dostupných publikovaných kazuistik u ETV6-ABL1+ leukémií vedlo podávání TKI pouze k navození dočasné remise, příčina rezistence ale nebyla objasněna. V naší práci jsme se zabývali studiem mechanismů rezistence na TKI na modelu rezistentní ETV6-ABL1+ leukemické linie. U vypěstovaných rezistentních buněk jsme ukázali, že rezistentní buňky nejsou závislé na signalizaci zprostředkované chimérickou kinázou a zřejmě využívají alternativní cestu k aktivaci signalizace podporující přežívání a proliferaci. Vzájemným porovnáním TKI-senzitivní a rezistentní linie jsme identifikovali mutaci v genu GNB1 kódujícím β-podjednotku G-proteinu jako nejpravděpodobnější zdroj rezistence na TKI. Ukázali jsme, že buňky nesoucí mutantní variantu genu GNB1 dokážou obnovit buněčnou signalizaci inhibovanou TKI. Z klinického hlediska pak leukémie ztrácí citlivost k dostupným ABL1 specifickým tyrozin kinázovým inhibitorům, je ovšem možné cíleně zasáhnout na jiné úrovni, a to například pomocí duálních inhibitorů PI3K/mTOR. Podle dostupných dat se aktivační mutace genu GNB1 vyskytují nejenom u leukémií, ale také u jiných typů malignit. Naše výsledky tak mohou být relevantní pro širší spektrum pacientů.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28650474

Vydáno: 5. 4. 2018 / Odpovědná osoba: Mgr. Ing. Tereza Kůstková