Monitorování dětských BCR-ABL1-pozitivních ALL odhaluje podskupinu pacientů s „CML-like“ biologií

Monitoring of childhood ALL using BCR-ABL1 genomic breakpoints identifies a subgroup with CML-like biology.

Hovorkova L, Zaliova M, Venn NC, Bleckmann K, Trkova M, Potuckova E, Vaskova M, Linhartova J, Machova Polakova K, Fronkova E, Muskovic W, Giles JE, Shaw PJ, Cario G, Sutton R, Stary J, Trka J, Zuna J. Blood. 2017 May 18;129(20):2771-2781. doi: 10.1182/blood-2016-11-749978. Epub 2017 Mar 22. IF: 13.16

doc. MUDr. Jan Zuna, Ph.D.

Publikaci představuje senior autor doc. MUDr. Jan Zuna, Ph.D., z Kliniky dětské hematologie a onkologie 2. LF UK a FN Motol.

Jedním z nejzákladnějších rozdělení leukémií je dělení na leukémie akutní a chronické. U dětí se z chronických vyskytuje pouze chronická myeloidní leukémie (CML) a ta je vždy charakterizována přítomností fúzního genu BCR-ABL1 ve všech leukemických blastech. Tento fúzní gen se ovšem vyskytuje i u menšího procenta (asi u 3–5 %) dětských akutních lymfoblastických leukémií (ALL) a tyto ALL patří k prognosticky nejnepříznivějším.
Někdy může být odlišení BCR-ABL1-pozitivní ALL a CML překvapivě obtížné – a to v případech, kdy u CML nezachytíme její chronickou fázi a pacienta vyšetřujeme až v tak zvaném „blastickém zvratu“. Je-li tento zvrat lymfoidní, může se laboratorní i klinický nález velmi podobat obrazu ALL. Dosud se však předpokládalo, že takové případy jsou velmi vzácné.

Lenka Hovorková v této práci navázala na předchozí studii Markéty Žaliové (Zaliova et al., Leukemia 2009), která ukázala, že při sledování MRN (minimální reziduální nemoci – tedy hladin zbývajících leukemických buněk v průběhu léčby) má část BCR-ABL1-pozitivních ALL vysoké hladiny exprese tohoto fúzního genu, zatímco hladina měřená standardním přístupem (přestavbami imunoreceptorových genů lymfoidních buněk) klesá významně rychleji. To naznačuje, že fúzní gen BCR-ABL1 může být přítomný i mimo leukemický lymfoidní klon, a u jedné pacientky jsme skutečně prokázali přítomnost fúze i v myeloidních buňkách.

Protože srovnání hladin MRN měřených na úrovni exprese (BCR-ABL1) a na úrovni kopií DNA (imunoreceptorové geny) může být zavádějící, vytvořila Lenka Hovorková pro tuto studii systém na hledání fúzí BCR-ABL1 na DNA úrovni – vzhledem k délce zúčastněných intronů a obtížnosti jsme tento přístup měli k dispozici jako jedna z mála světových laboratoří a jistě jediná pro „rutinní“ použití. Kromě toho, že jsme potvrdili i na DNA úrovni (a tedy v podstatě nezpochybnitelně) předchozí výsledky rozdílných hladin MRN u asi 20 % pacientů s BCR-ABL1-pozitivní ALL, ukázali jsme na úrovni analýzy jednotlivých buněk, že právě u této pětiny pacientů se špatnou korelací dvou různých postupů měření MRN je příčinou vyšších hladin BCR-ABL1 přítomnost buněk s touto fúzí i mimo B-lymfoblastický leukemický klon (v dalších B-lymfoidních buňkách, ale i v T-lymfoidní řadě a v myeloidní řadě), zatímco zbývajících 80 % pacientů nese přestavbu BCR-ABL1 pouze v leukemických B-lymfoblastech. Zhruba každá pátá BCR-ABL1-pozitivní ALL tak připomíná spíše CML v lymfoidním blastickém zvratu a my jsme v článku tyto leukémie nazvali „CML-like“.

Rozdíl mezi ALL a CML(-like) diagnózou může být důležitý z klinického hlediska – zatímco pro léčbu BCR-ABL1-pozitivní ALL se dnes používají protokoly zahrnující dlouhodobé podávání specifických tyrozin-kinázových inhibitorů (TKI) se snahou vyhnout se transplantaci kmenových buněk krvetvorby, u CML v blastickém zvratu je metodou volby právě transplantace. Jaká je optimální léčebná strategie pro „CML-like“ leukémie, chceme ověřovat v navazujícím projektu v rámci rozsáhlé mezinárodní léčebné studie.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28331056

http://www.bloodjournal.org/content/129/20/2771?sso-checked=true

Vydáno: 8. 8. 2017 / Odpovědná osoba: Mgr. Ing. Tereza Kůstková