Inhibice oxidace mastných kyselin potencuje účinek L-asparaginázy při léčbě dětské akutní lymfoblastické leukémie

Pharmacological inhibition of fatty-acid oxidation synergistically enhances the effect of l-asparaginase in childhood ALL cells.

Hermanova I, Arruabarrena-Aristorena A, Valis K, Nuskova H, Alberich-Jorda M, Fiser K, Fernandez-Ruiz S, Kavan D, Pecinova A, Niso-Santano M, Zaliova M, Novak P, Houstek J, Mracek T, Kroemer G, Carracedo A, Trka J, Starkova J. Leukemia. 2016 Jan;30(1):209–18. doi: 10.1038/leu.2015.213. Epub 2015 Aug 4. IF: 12.104

Mgr. Ivana Heřmanová, Ph.D.

Publikaci představuje první autorka Mgr. Ivana Heřmanová, Ph.D., z Kliniky dětské hematologie a onkologie 2. LF UK a FN Motol, která je v současné době na stáži ve Španělsku v laboratoři Dr. Arkaitze Carraceda (Proteomics Unit, CICbioGUNE, Derio, Spain), kde pracuje na objasnění role proteinu LKB1 v patogenezi a progresi nádoru prostaty.

L-asparagináza (ASNáza) je jedna z klíčových součástí terapie dětské ALL. V naší práci jsme se zaměřili na podrobné prostudování mechanismu účinku tohoto léčiva. Metabolismus nádorových buněk se vyznačuje charakteristickými změnami. Vzhledem k tomu, že ASNáza depletuje aminokyseliny, které jsou pro leukemické buňky esenciální, předpokládali jsme, že dochází k ovlivnění metabolických drah. Ke studiu jsme využili ALL buněčné linie s rozdílnou citlivostí k ASNáze, u kterých jsme stanovili expresní profil a následnou analýzou určili buněčné dráhy, které jsou podáním ASNázy ovlivněné. Zaměřili jsme se na klíčové bioenergetické procesy: oxidaci mastných kyselin (MK), glykolýzu a respiraci. Studovali jsme také způsob regulace odpovědi leukemických buněk na podání ASNázy a možnost zvýšení cytotoxického účinku ASNázy. Zjistili jsme, že ASNáza výrazně mění bioenergetické a biosyntetické procesy leukemických buněk. Hierarchii jednotlivých dějů bude nutné ještě prozkoumat. Podařilo se nám nicméně zjistit, že ASNáza část těchto dějů ovlivňuje prostřednictvím dráhy RagB-mTORC1. Konkrétně se jedná o oxidaci MK, proteinovou translaci a de novo syntézu pyrimidinů. V naší práci jsme také popsali několik způsobů, kterými by bylo teoreticky možné zvýšit cytotoxický účinek ASNázy. Potenciál tkví v inhibici autofagie a inhibici buněčné respirace. Prakticky jsme se zaměřili na oxidaci MK, protože její kritický význam pro přežívání leukemických buněk byl již dříve popsán. Zjistili jsme, že farmakologická inhibice oxidace MK potencuje cytotoxický efekt ASNázy jak u leukemických buněčných linií, tak u primárních diagnostických vzorků. Použitý inhibitor oxidace MK etomoxir s ASNázou navíc působil synergicky. Naše práce jako první ukazuje účinek ASNázy na metabolismus leukemických buněk. Metabolické změny, které jsme na modelu leukemických buněk popsali, jsou u nádorových buněk časté. Kombinace ASNázy s etomoxirem by proto mohla být použita kromě léčby dětské ALL také v terapii jiných nádorových onemocnění.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26239197

Vytvořeno: 28. 11. 2016 / Upraveno: 9. 5. 2018 / Mgr. Ing. Tereza Kůstková