Roli hraje i náhoda a štěstí

Článek o monitorování dětských BCR-ABL1-pozitivních akutních lymfoblastických leukemiích vyšel v časopisu Blood (IF 13,2) uvedený editorialem. Jak dlouhá je cesta k podobně prestižní publikaci? Nejen o tom je rozhovor s doc. Janem Zunou. Podrobnější informace o článku Monitoring of childhood ALL using BCR-ABL1 genomic breakpoints identifies a subgroup with CML-like biology najdete v Publikačním okénku.


doc. MUDr. Jan Zuna, Ph.D.,
Klinika dětské hematologie a onkologie 2. LF UK a FN Motol

V čem spočívá obtížnost detekce fúzí BCR-ABL1 na DNA úrovni a proč se doposud rutinně nepoužívá v diagnostice? Co je podle vás důvodem, že jste jedinou laboratoří na světě, která tento postup zavedla pro rutinní sledování pacientů?

Ke zlomům DNA, které následně vedou k translokacím a vzniku fúzních genů, dochází zpravidla v intronech, které jsou v případě fúze BCR-ABL1 velmi dlouhé, dohromady přes 200 tisíc bází. V intronu může být zlom kdekoliv, nejsou tu žádné preferované oblasti. Takže najít přesné místo zlomu v takto dlouhém úseku je podobné jako hledat jeden konkrétní metr na dálnici z Prahy do Brna. (Nebo z Prahy do Ambergu, kam kdo chce...) (úsměv). Laboratoře tedy při monitorování hladiny BCR-ABL1 v průběhu léčby využívají měření hladiny RNA fúzního genu, tedy transkriptu, který již introny nemá. Takhle jsme začínali i my, ale pak nám vadilo, že tímto postupem nemůžeme přesně kvantifikovat počet buněk s fúzním genem. Transkripce totiž může být v buňce ovlivněna řadou faktorů (včetně léčby), takže buňka může exprimovat od nuly do tisíců kopií daného genu a podle hladiny RNA tak nemůžeme odlišit nízkou transkripci ve velkém počtu buněk od velmi vysoké transkripce v pouze malé buněčné subpopulaci. Proto náš posun k DNA, kde je jasné, že jedna kopie fúze odpovídá jedné postižené buňce. Tak daleko ostatní laboratoře zabývající se monitorováním BCR-ABL1-pozitivních leukémií nešly, a to nám umožnilo získat originální data.

Vaší publikaci se věnoval i editorial v časopisu Blood (impact factor 13,2). Co autory na vaší studii zaujalo? A jak významná pocta a ocenění za výsledky práce pro autory je, když je jejich článku věnován editorial v takto prestižním časopisu? Jak často se to stává?

Editorial k našemu článku nás samozřejmě moc potěšil a velice si toho vážíme, často se to opravdu nestává. Konkrétně v Bloodu vychází tak jeden až dva české články za rok a nevím za poslední roky o žádném, který by byl uvedený editorialem. Ceníme si toho o to víc, že autorem komentáře je opravdu významná osobnost našeho oboru, profesor Hunger, který stál dlouhá léta v čele hlavní americké skupiny zabývající se léčbou dětských leukémií. A co ho na naší práci zaujalo? Snad to, že naše výsledky do jisté míry mění pohled na tuto prognosticky nepříznivou podskupinu dětských leukémií – a to i z klinického hlediska. Pokud je u každého pátého pacienta s BCR-ABL1-pozitivní akutní lymfoblastickou leukémií ve skutečnosti postižena i myeloidní linie, tak nám to nejen říká něco nového o biologii těchto onemocnění, ale může to dost možná mít vliv i na určení optimální léčby.

Přinese vám tato publikace nějaké výhody např. při další mezinárodní spolupráci? V jaké roli bude vaše pracoviště v rámci projektu mezinárodní léčebné studie, která se připravuje?

Dobrá publikace se vždycky počítá. Ale co se týká mezinárodní spolupráce, jde i o to, jak vás ostatní berou, jestli vás považují za spolehlivé, jestli jsou ochotní vám svěřit vzácné vzorky od svých pacientů, jestli to považují za lepší variantu než pokusit se udělat s nimi něco sami či je nabídnout někomu jinému. Když vidí, že dokážete svoje projekty dotáhnout ke kvalitnímu článku, je to samozřejmě důležité. Díky dlouholeté práci v mezinárodních skupinách a naší pozici v nich (za niž vděčíme hlavně prof. Starému a prof. Trkovi) jsme na tom naštěstí velmi dobře. Což je důležité i proto, že jsme relativně malá země a bez spolupráce s ostatními bychom dostatečné počty pacientů s vzácnějšími diagnózami nejspíš nikdy nedali dohromady. Takže i tato studie vznikla díky mezinárodní spolupráci (s kolegy z Austrálie a z Německa) – nicméně to, že o našich výsledcích pravidelně mluvíme na různých konferencích a pracovních schůzkách (a teď i prostřednictvím této publikace), nám otvírá cestu k širší spolupráci a v rámci nového mezinárodního protokolu pro léčbu BCR-ABL1-pozitivních akutních lymfoblastických leukémií nám byla svěřena biologická studie zaměřená právě na tuto problematiku.

První autorka Mgr. Lenka Hovorková za publikaci letos získala jednu z cen Alberta Schweitzera.
(foto archiv L. H.)

Jak dlouhá vede cesta od prvotního nápadu zabývat se právě tímto postupem přes publikaci výsledků a léčebné studie až po případný klinický dopad v podobě úpravy léčebného postupu?

Dlouhá... A to ještě zdaleka nejsme na jejím konci. Článek Markéty Žaliové s našimi prvními výsledky na toto téma vyšel v časopise Leukemia už v roce 2009. Na práci Markéty pak navázala Lenka Hovorková, zavedla detekci fúzí na DNA úrovni, vyšetřila stovky vzorků – našich, australských a německých – a dotáhla výsledky k publikaci v Bloodu. Naštěstí to jen tak tak stihla před odchodem na mateřskou (úsměv). Kromě Lenky a Markéty, kterým patří největší část zásluh, se na studii za tu dobu podílela řada dalších lidí a i jim všem patří velká poklona a dík za odvedenou práci. No a teď začíná nová léčebná studie a bude trvat jistě několik dalších let, než se ukáže, jestli je pro naše „CML-like“ pacienty lepší dlouhodobá chemoterapie/biologická léčba, nebo časná transplantace. Ale není to jen o čekání – kromě pokračování v tom, co jsme dělali (tedy podrobné sledování odpovědi pacientů v průběhu léčby – tentokrát v rámci široké mezinárodní studie), máme naplánované další experimenty, chceme se víc dozvědět o biologii těchto nemocí, chceme najít buňky, ve kterých nemoc vzniká... Čeká nás zkrátka spousta další práce, snad zajímavé, a doufáme, že se nám povede její výsledky zase nějak dobře publikovat. V Bloodu, Leukemii – nebo třeba v Nature, tam pro mě za mě klidně i bez editorialu (úsměv).

Mohl bych si na závěr dát jednu otázku sám?

Jistě...

Tak já bych se sám sebe zeptal:

Jakou roli hraje při publikaci výsledků náhoda a štěstí?

A odpověděl bych si: Relativně velkou. Ne úplně zásadní, není to tak, že by kvalita práce nebyla důležitá, ale role náhody je bohužel větší, než by bylo spravedlivé. Tenhle náš poslední článek je toho dobrým příkladem. Původně jsme ho poslali do časopisu Leukemia (impact factor 11,7) a článek se nám vrátil během jednoho dne, bez review, pouze jeden z editorů po přečtení usoudil, že pro ně není dost zajímavý. Rukopis jsme obratem poslali do Bloodu (impact factor 13,2) a tam ho přijali a ještě uvedli editorialem. Tematicky i kvalitou jde přitom o zcela srovnatelné časopisy. Mluvím o tom proto, že proces „peer-review“ se podle mě stává čím dál větším problémem. Posudky na články jiných kolegů nám berou dost času a energie a nedostáváme za ně vůbec nic. Je to jen projev jakési solidarity – protože chceme, aby naše práce někdo pečlivě a nezaujatě posoudil, tak to sami děláme zase pro ty druhé. Bohužel ne každý reviewer udělá posudek pečlivě, řada je velice povrchních, zcela irelevantní komentáře a připomínky nejsou výjimkou. Pak je strašně frustrující si takové posudky (pochopitelně doplněné negativním rozhodnutím časopisu) číst. My měli tentokrát štěstí, alespoň tedy napodruhé. Ale člověk se nesmí nechat těmi frustrujícími zážitky otrávit.

Děkuju za rozhovor.

Vydáno: 10. 8. 2017 / Odpovědná osoba: Mgr. Ing. Tereza Kůstková