Pacientka s 0.45 Mb de novo delecí 2p16.1: role genů BCL11A, PAPOLG, REL, a FLJ16341 u  mikrodelečního syndromu 2p15-p16.1

Ústav biologie a lékařské genetiky

Mikrodeleční syndrom 2p15-p16.1 je nové, vzácné onemocnění charakterizované opožděním vývoje, mentální retardací, mikrocefalií, růstovou retardací, faciálními abnormalitami a dalšími zdravotními problémy. Autoři popsali případ 11leté pacientky, která vykazuje klinické příznaky konzistentní s tímto mikrodelečním syndromem a nese 0.45 Mb dlouhou de novo deleci otcovské alely 2p16.1. Deletovaná oblast obsahuje pouze tři protein kódující geny z databáze RefSeq: BCL11A, PAPOLG a REL, a jeden gen pro dlouhou nekódující RNA FLJ16341. Na základě blízké fenotypové podobnosti s dalšími šesti už publikovanými pacienty, vykazujícími typické klinické příznaky syndromu, se autoři domnívají, že kritická oblast syndromu může být dále zúžena a že tyto v mozku exprimované geny mohou být považovány za kandidáty zodpovědné za projevy tohoto mikrodelečního syndromu. Na otázky odpovídá Mgr. Miroslava Hančárová, Ph.D., první autorka článku.

Na základě jakých kritérií se tato konkrétní mikrodelece diagnostikuje? Provádí se např. plošný prenatální screening?
Táto delécia u pacientky bola odhalená v rámci výskumného projektu zameraného na vyšetrovanie CNVs (copy number variants) pomocou SNP array v genómoch pacientov s mentálnou retardáciou. Vzhľadom k vzácnosti tohto novo popísaného mikrodelečného syndrómu (zatiaľ 7 pacientov celosvetovo) plošný cielený prenatálny screening zatiaľ nemá opodstatnenie. Tieto delécie však môžu byť nájdené pri vyšetreniach CNV, ktoré sa rutinne robia u vybraných pacientov metódami array CGH, SNP array alebo v budúcnosti metódami NGS.

V čem je zjištěná skutečnost, tj. že kritická oblast může být zúžena, důležitá? Napomůže např. přesnější a časnější diagnostice?
Zužovanie kritických oblastí každým ďalším popísaným pacientom u mikrodelečných či mikroduplikačných syndrómov, ktoré pôvodne často zasahujú väčšie množstvo génov, napomáha v ideálnom prípade k odhaleniu toho jediného, kauzálneho pri vytváraní fenotypu. Jediný gén (či malý počet génov) potom umožňujú cielený screening vo veľkých kohortách pacientov s mentálnou retardáciou, lebo tento gén môže byť inaktivovaný aj bodovými mutáciami. Veľký počet pacientov je v tomto prípade kľúčový, keďže vo väčšine prípadov týchto mikrodelečných či mikroduplikačných syndrómov je popisovaná medzi pacientmi výrazná fenotypová variabilita znemožňujúca, či veľmi sťažujúca ich diagnostiku a zaradenie k špecifickému syndrómu. Dnes je evidentné, že existuje aj obrovská genetická heterogenita a defekty jedného určitého génu sa nachádzajú iba u zlomku percenta pacientov s mentálnou retardáciou. Pokiaľ sa nájde jeden kauzálny gén, dáva to okrem diagnostiky v dlhšom horizonte snáď aj nádej na cielenú liečbu ochorenia, čo je ale ešte veľmi dlhá a neistá cesta.